血漿置換治療超晚發型視神經脊髓炎譜系疾病的療效分析

張曄瓊，呂 樸，矯毓娟，崔 蕾，張偉赫，焦勁松，劉尊敬，彭丹濤

（中日友好醫院，神經科，北京 100029）

視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD） 是一組主要累及視神經和脊髓的中樞神經系統自身免疫性炎性脫髓鞘疾病，水通道蛋白-4 （aquaporin-4，AQP-4） 抗體是診斷NMOSD 的特異性抗體，約80%的NMOSD患者血清AQP-4 抗體陽性[1]。NMOSD 首次發病年齡中位數約為40 歲，以青壯年居多[2]，發病年齡≥50 歲為晚發型NMOSD（late-onset NMOSD，LONMOSD）[3]，75 歲以上首次發病者稱為超晚發型NMOSD（very late-onset NMOSD，VLONMOSD）[4]。大多數NMOSD 呈復發-緩解病程。與多發性硬化癥患者相比，NMOSD 急性發作、復發更為嚴重，癥狀在數天內迅速惡化到最低點，隨后在數周至數月內出現不同程度的恢復，大多數殘留神經功能缺損。因此，早期、有效的治療對于減少功能殘疾至關重要。

血漿置換（plasma exchange，PE）能快速清除循環中的抗體、免疫復合物、炎性因子等，被證明是治療NMOSD 有效且較為安全的治療方法[5～7]。美國血液透析會（American Society for Apheresis，ASFA） 推薦PE 可作為急性NMOSD 發作的二線治療，也可作為單獨治療方法或與其他治療方式聯合使用（1 級證據，B 級推薦）[8]。PE 在VLONMOSD 人群中應用的安全性尚無循證醫學證據。考慮到PE 的有創性及＞75 歲患者的特殊性（共病多、有創操作耐受性差），我們的研究通過分析3例VLONMOSD 患者共4 次發作應用PE 治療的數據，探討PE 在VLONMOSD 中應用的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013年11月～2019年11月于中日友好醫院神經科收治的3 例VLONMOSD 患者，符合2015年國際NMO 診斷小組修訂的NMOSD 診斷標準[9]。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料

收集并記錄患者的性別、年齡、 首次發病年齡、復發年齡、既往史、神經功能（包括顱神經受累表現、感覺障礙、肌力、腱反射、病理征、括約肌功能等）、實驗室檢查（包括血常規、生化、凝血、甲狀腺功能、甲狀腺抗體、抗核抗體譜、抗中心粒細胞胞漿抗體、腫瘤標志物、AQP-4 抗體等）、治療經過和療效。

1.2.2 治療方法

PE 作為首選治療或靜脈注射甲潑尼松龍（introvenous methylprednisolone，IVMP） 無效后的補救治療。治療方式為雙重濾過血漿置換（double filtration plasmapheresis，DFPP）。2 次置換間隔＞48h，每療程共3～5 次置換。根據每個患者的性別、身高、體重和血細胞比容水平計算交換的血漿量。血漿置換量為1～2 個血漿容量。置換液為等量新鮮冰凍血漿，DFPP 過程中補充與廢棄液等量的為5%人血白蛋白、復方氯化鈉溶液。在每次治療前使用異丙嗪預防過敏，應用肝素作為抗凝劑。置換過程中觀察患者心率、血壓、脈搏、呼吸、皮膚等變化，置換后監測血常規、凝血功能、電解質水平和白蛋白/球蛋白濃度，并觀察臨床癥狀。

1.2.3 臨床療效判斷

治療觀察指標為患者神經功能及擴展殘疾狀態量表（expanded disability status scale，EDSS）。神經功能包括視力、運動、感覺及括約肌功能。在基線、復發（發作）、PE 之前、出院時、出院后1 個月、出院后3 個月分別進行EDSS 評分。EDSS 評分：0表示沒有神經系統損害；1.0～3.5，行走不受限制；4.0～7.0，行動不便；7.5～9.5，不能行走；10.0，死于NMOSD。治療效果分級為顯著改善、中度改善、輕度改善、無改善。顯著改善定義為癥狀完全緩解或復發后恢復至基線水平； 中度改善為主要癥狀改善但未完全緩解，日常生活功能無損害；輕度緩解為癥狀或視力有一定改善，日常生活功能仍有缺陷；無改善定義為神經系統癥狀或功能無改善。

2 結果

2.1 臨床特點

3 例患者中2 例女性、1 例男性； 首次發病年齡76～78 歲，行PE 時患者年齡76～82 歲、 平均78.3 歲。3 例共有5 次急性發作，4 次發作應用PE治療，其中3 次為橫貫性脊髓炎（transverse myelitis，TM），1 次為視神經炎 （optic neuritis，ON），TM脊髓受累長度均超過3 個椎體節段。例1 首次發病形式為TM，影像學示頸7-胸8 椎體相應節段異常信號，入院EDSS 評分6.5 分，予靜脈注射免疫球蛋白（introvenous immunogloblin，IVIG）治療后癥狀顯著改善，出院3 個月EDSS 評3 分。例1首次發病4年后TM 復發，入院EDSS 7 分，影像學示胸1-胸5 平面脊髓內異常信號，行PE 5 次，出院后予嗎替麥考酚酯口服；第3 次TM 復發，入院EDSS 6 分，頸髓核磁示頸4-頸6 平面髓內異常信號，予PE 5 次并調整嗎替麥考酚酯劑量。例2 為單側ON 首次發作，入院EDSS 評3 分，IVMP治療無效后予PE 補救治療3 次。例3 為TM 首次發作，入院EDSS 為8 分，脊髓核磁示頸段+胸段脊髓長節段異常信號，予IVMP 無效后行PE 補救治療共5 次。3 例患者臨床特點見表1。

表1 3 例VLONMOSD 患者臨床特點

圖1 4 次發作不同時間點EDSS

2.2 治療效果分析

例1 的2 次TM 復發均采取PE 單獨治療，例2 的ON 發作和例3 的1 次TM 發作均為首次，IVMP 無效后給予PE 挽救治療。4 次發作行PE總計18 次，平均4.5 例次。3 次TM 發作經治療后癥狀改善。例1 第2 次TM 復發PE 啟動時間為復發后30d 內，治療后癥狀顯著改善，出院3 個月后EDSS 恢復至基線，EDSS 減少3 分；第1 次TM 復發PE 啟動時間為復發后2 周內，癥狀輕度改善，出院3 個月后EDSS 減少1 分； 例3 TM 發作1次，IVMP 治療無效，于發作2 周內啟動PE 治療，癥狀輕度改善，出院3 個月后EDSS 減少0.5 分。例2 視神經炎發作，治療后出院，3 個月后視力無明顯改善。不同時間點EDSS 評分見圖1。

2.3 安全性分析

PE 治療18 例次，均為DFFP，發生不良反應3 例次，總并發癥發生率16.7%。例1 出現2 次血壓一過性下降，1 次治療前血壓120/60mmHg 左右，PE 治療2h 后（治療接近完成）發生血壓下降，最低70/30mmHg，患者畏寒，體溫正常，予琥珀酰明膠補液治療后血壓回升至110/50mmHg，癥狀緩解；另一次治療前血壓160/80mmHg 左右，治療后1h 降至110～120/60～70mmHg，患者無不適，血壓逐漸恢復至基線狀態。例2 PE 前血小板計數167×109/L，2 次PE 后血小板減少至38×109/L，患者未發生出血事件，停用低分子肝素后血小板計數回升至正常范圍，考慮肝素誘導性血小板減少，第3 次PE 時未應用低分子肝素，血小板計數未減少。上述不良反應均為短暫性，均可通過補救性措施糾正，無嚴重致死性不良反應。

3 討論

目前，NMOSD 急性期治療首選IVMP 1g 3～5d[10]。少部分NMOSD 患者在急性發作期激素治療無效。VLONMOSD 患者因高齡、共患病多，對大劑量激素沖擊耐受性差。通常可選擇IVIG 治療。IVIG 雖較為安全但成本高，且非一線治療，療效不確切。利妥昔單抗近年來被證明可作為NMOSD的一線或補救治療方法[11]，但其在超晚發型NMOSD 患者中應用的安全性證據不足，并且價格昂貴限制了在臨床中的應用。PE 雖為NMOSD 的有效治療方法，但因涉及到有創操作，在75 歲以上起病的高齡NMOSD 患者中應用的安全性數據不足。我們的研究首次對VLONMOSD 患者PE 治療的有效性及安全性進行了回顧性分析。研究結果顯示，3 例患者4 次發作行PE 治療后3 次發作癥狀改善，其中1 次發作癥狀顯著改善，顯著改善率為25%，總體改善率為25%～75%。2002年Keegan 等首次發表了PE 治療神經系統脫髓鞘疾病的隨機對照試驗，其中NMO 亞組顯著改善率為60%[5]。其他研究顯著改善率不盡一致[7，12，13]。這可能與研究時間、 入組患者診斷標準、 樣本量及PE 啟動時間等因素相關。既往研究中PE 多作為激素治療無效后的補救性治療[14，15]。近期一項前瞻性研究入組了30 例NMOSD 患者，平均年齡32歲，共計128 次發作，大部分患者僅予PE 治療，小部分患者入院前已接受IVMP，入院后再行PE，總體顯著改善率為73.3%，亞組分析PE 組與IVMP 聯合PE 組無顯著差異。研究者認為PE 可作為NMOSD 的首選治療[16]。在本研究中，例2 TM復發后PE 作為首選治療癥狀均有改善，其中1次獲得顯著改善，提示PE 可作為VLONMOSD 患者首選治療方式。

本研究中例3 ON 發作首選IVMP 無效，PE啟動時間延遲（發病后45d），補救性PE 治療無明顯效果。3 次癥狀改善的TM，PE 均在發作后1 個月內啟動。提示VLONMOSD 患者應盡早開始PE治療。理論上講，盡早開始PE 治療會帶來更大的改善，這可能是由于AQP-4 抗體或其他抗體和炎性細胞因子的快速清除，從而防止了星形膠質細胞的丟失和興奮性毒性級聯反應。已有研究表明愈早開始PE，NMOSD 預后愈好[5，13，17]。但目前研究并未明確PE 治療NMOSD 的最佳時間。國內一項單中心回顧性研究建議NMOSD 的PE 最佳治療時間窗為30d[13]。而美國的一項多中心回顧性研究表明，30d 內早期啟動PE 和30d 后延遲啟動2 組臨床效果無顯著差別[18]。Keegan 等發現，對于激素無效的急性復發，60d 后開始PE 仍然是獲益的[5]。因此，急性發作時應盡早啟動PE，即使超過30d，對于部分嚴重發作、激素無效的患者仍需考慮PE獲益的可能性。

Bonnan 等總結NMOSD 患者接受PE 治療發生輕微不良反應比例為24%，1 例84 歲患者因發生肺栓塞終止治療[19]。提示PE 雖在總體人群中較為安全，但對于超晚發型患者這一特殊人群仍需謹慎評估治療相關的不良反應及并發癥風險。PE不良反應的發生主要與抗凝劑、 置換液及深靜脈置管等治療本身有關。本研究結果顯示PE 治療VLONMOSD 患者較為安全，副反應包括一過性血壓下降、肝素相關性血小板減少，其中1 次低血壓可通過補液糾正，1 次血壓下降可自行恢復，停用肝素后血小板計數恢復正常。不良反應輕微且均為短暫性，未發生導致治療中斷的嚴重不良反應。低血壓是PE 常見的不良反應之一，雖然多數可以經過補液糾正，但應該引起臨床醫師足夠重視，特別是高齡、自主神經功能障礙、基礎血壓偏低的患者，治療時應密切監測、及時處理。本研究同時提示PE 時應密切監測患者血常規、生化等指標，警惕肝素相關副作用。

綜上所述，PE 可作為VLONMOSD 患者的首選或補救治療措施，并且安全可行。早期啟動PE與神經功能改善相關。本研究的局限性在于我們的研究是一個小樣本的回顧性研究。未來需更大樣本量的多中心、 前瞻性對照性研究進一步證實我們的結論。但由于NMOSD 是一種罕見疾病，75歲以上起病更是極為少見，因此進行PE 治療VLONMOSD 的隨機對照試驗難度較大。