清熱解毒法治療頸動脈粥樣硬化有效性及安全性的 Meta分析

李宏林，孫善美，宋魯成

頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS)在老齡化人群中非常普遍，是目前公認的造成同側腦血管事件的重要危險因素，與心血管疾病的發生也密切相關[1]。Ross[2]教授在1986年首次提出動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種慢性炎癥性疾病，是由于各種因素引起動脈內皮細胞和平滑肌細胞過度炎癥損傷以及纖維化而導致的一種過度防御反應。有學者認為，火熱邪氣對頸動脈粥樣硬化的形成有重要意義，炎性介質和血管活性物質的過度釋放可看作中醫的“毒邪”[3-4]。近年來，越來越多的學者研究清熱解毒法對頸動脈粥樣硬化的影響，但對于清熱解毒中藥聯合常規西藥療效的研究都是小規模研究，獲得的結論不夠可靠和全面。因此，本研究主要利用循證醫學系統評價的方法研究清熱解毒中藥聯合西藥常規治療頸動脈粥樣硬化的有效性和安全性，以獲得更可靠和全面的結論，更好地指導臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 檢索中國知識資源總庫(CNKI)、中文科技期刊數據庫(維普)、中國學術期刊數據庫(萬方)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed、EMbase、MedLine、Cochrane Library。中文數據庫檢索詞：①“清熱解毒”或“瀉火解毒”或“清火解毒”或“解毒”或“清熱”等；②“頸動脈粥樣硬化”或“頸動脈硬化”或“動脈粥樣硬化”等。英文檢索詞：①“Clearing heat”或“Detoxication”或“Qingrejiedu”或“Qingre”或“Jiedu”；②“Carotid Artery Diseases”或“Carotid Atherosclerosis”或“Atherosclerosis”。文獻的研究類型為隨機對照試驗(RCT)；檢索日期：自建庫起至2019年5月31日。

1.2 納入標準 ①研究對象為經彩色多普勒檢查確診為頸動脈粥樣硬化的病人；②干預措施：試驗組為清熱解毒法聯合西藥常規治療，對照組為西藥常規治療；③研究類型為RCT；④報告中含有必要的評價指標及結果，如：頸動脈內中膜厚度(IMT)、血脂水平、頸動脈斑塊面積及不良反應等。

1.3 排除標準 ①動物實驗、綜述、臨床驗案、經驗總結、評論及講座等；②非RCT；③試驗組方藥包含其他中醫治法，如活血法、補腎法等；④對照組非西藥常規治療；⑤文獻信息收錄不完整或不清晰；⑥重復發表的文獻或同一研究等。

1.4 文獻資料提取及文獻質量評價 建立文獻提取及錄入表，由兩位研究員獨立提取文獻信息。提取信息包括：①題目、作者、發表時間、文獻來源等；②樣本含量、受試者基本特征、干預措施、治療時間、結局指標及結果、不良反應等。意見分歧時邀請第3位研究員進行討論解決。根據Jadad′s評分量表[5]對納入研究進行質量評價， 具體包括隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、退出與失訪、隨訪等方面。總分為5分，1～2分視為低質量研究，3～5分視為高質量研究。

1.5 統計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行數據合成和Meta分析。二分類變量數據選擇相對危險度(risk ratio，RR)，連續型變量選擇均方差(mean difference，MD)或標準均方差(standardized mean difference，SMD)，兩者均以95%CI表示。采用χ2檢驗對文獻進行異質性檢驗，若I2<50%或P>0.1則采用固定效應模型，若I2>50%或P<0.1則采用隨機效應模型進行Meta分析；最后繪制森林圖和漏斗圖。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果 初檢1 411篇文獻，利用文獻管理軟件Note Express去除重復文獻后剩余1 070篇；閱讀題目和摘要剔除不符合納入標準的文獻，剩余79篇；根據納入標準和排除標準閱讀全文，最終納入文獻9篇[6-14]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征 共納入9項[6-14]符合標準的RCT，共607例病人，其中試驗組304例，對照組303例。治療時間4～24周，療效評價指標涉及IMT、頸動脈斑塊Crouse積分、斑塊面積、血脂水平、臨床風險事件等。詳見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入文獻的質量 納入的9篇文獻均采用“隨機”方法，其中5項研究[7-9，11，13]采用隨機數字表法，1項研究[10]采用抽簽法，均未提及分配隱藏、盲法、隨訪情況。詳見表2。

表2 納入文獻Jadad′s量表評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 IMT 5項研究[6-9，12]報道了IMT，根據納入研究是否限定合并病(糖尿病、冠心病)進行亞組分析，納入文獻異質性較小(P=0.35，I2=10%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組在降低IMT方面優于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.10，95%CI(-0.11，-0.08)，P<0.000 01]。詳見圖2。

圖2 兩組IMT比較的森林圖

2.4.2 頸動脈斑塊Crouse積分 4項研究[7，9，13-14]報道了頸動脈斑塊Crouse積分，各研究間具有異質性(P=0.01，I2=71%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組頸動脈斑塊Crouse積分比較差異無統計學意義[MD=-0.64，95%CI(-1.40，0.13)，P=0.10]。詳見圖3。

圖3 兩組頸動脈斑塊Crouse積分比較的森林圖

2.4.3 頸動脈斑塊面積 3項研究[8，10，13]報道了頸動脈斑塊面積，納入研究異質性較小(P=0.23，I2=32%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組頸動脈斑塊面積小于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.12，95%CI(-0.16，-0.09)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組頸動脈斑塊面積比較的森林圖

2.4.4 血脂水平 6項研究[7，9，11-14]報道了血脂水平，根據血脂指標的不同，按照TG、TC、LDL-C及HDL-C進行亞組分析，納入研究異質性較小，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組TG、LDL-C水平改善程度優于對照組(P<0.05)，但在降低TC、提高HDL-C水平方面差異無統計學意義(P>0.05)。詳見圖5。

圖5 兩組血脂指標比較的森林圖

2.4.5 臨床風險事件發生率 3項研究[7，10，14]報道了臨床風險事件發生情況，納入文獻異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組臨床風險事件發生率低于對照組，差異有統計學意義[RR=0.47，95%CI(0.23，0.94)，P=0.03]。詳見圖6。

圖6 兩組臨床風險事件發生率比較的森林圖

2.4.6 不良反應 3項研究[7，11，14]報道了不良反應的發生情況，其中屈靜[7]和張鑫等[11]研究中對照組4例病人出現丙氨酸氨基轉移酶升高，王珊珊[14]的研究報道了試驗組4例病人出現輕度胃部不適癥狀，其余研究均未提及不良反應或不良事件的發生。

2.5 敏感性分析 對報道IMT和HDL-C的文獻進行敏感性分析，發現異質性增大，提示結果不穩定。可能與文獻質量、研究限定的不同病種(高血壓、糖尿病)、治療時間等偏倚因素有關，在各項結局指標的分析中改變效應量，結果無明顯變化，提示評價結果穩定性尚可，但逐一剔除納入研究后重新進行分析，發現合并結果的異質性明顯下降，提示文獻質量較低，干預措施、受試對象、干預時間等因素可能為異質性的來源，需要更多高質量規范化的研究進一步證實其有效性。詳見表3。

表3 敏感性分析

2.6 發表偏倚 對報道了IMT的文獻繪制漏斗圖，漏斗圖顯示不完全對稱，表明可能存在發表偏倚，詳見圖7。偏倚來源可能為：①研究者及實施者的主觀因素；②研究設計未采用盲法可能會影響研究結果；③受試病人基礎疾病及治療前各項指標基礎水平存在差異；④超聲測量者存在主觀因素；⑤納入研究較少。

圖7 兩組IMT比較的漏斗圖

3 討 論

3.1 清熱解毒中藥治療頸動脈粥樣硬化的理論依據 目前認為動脈粥樣硬化是由多種因素引起動脈壁內皮細胞損傷和脂質堆積，進而形成動脈壁附著粥樣斑塊的疾病[15]，許多學者由此提出不同的機制學說，包括脂質滲入學說、損傷表達學說、血流動力學說、炎癥反應學說等。《血證論·臟腑病機論》中就有火結胸中、火不宣發引起胸痹的論述：“火結則為結胸，為痞，為火痛；火不宣發則為胸痹”。王永炎[16]認為邪氣亢盛，敗壞形體即轉化為毒，毒系臟腑功能和氣血運行失常使體內的生理或病理產物不能及時排出，蘊積體內過多而生成。在動物實驗中，金銀花、連翹、馬齒莧、半邊蓮等清熱解毒中藥對于小鼠、家兔都有抑制動脈粥樣硬化進展、減小斑塊的作用[17]，因此，以清熱解毒類中藥治療動脈粥樣硬化有一定的理論依據。

3.2 研究結果分析 本研究Meta分析結果顯示，試驗組在降低IMT值、減小斑塊面積、降低TG及LDL-C水平及提高臨床總有效率方面優于對照組(P<0.05)，但在降低Crouse積分、TC及提高HDL-C水平方面，差異無統計學意義(P>0.05)；2項研究報道了對照組4例病人轉氨酶升高，1項研究報道了試驗組4例病人出現輕度胃部不適癥狀，其余研究均未提及不良反應或不良事件的發生。表明清熱解毒中藥治療頸動脈粥樣硬化有一定優勢。納入文獻試驗組的中藥方劑多為黃連解毒湯、葛根芩連湯的原方或加減方，黃連、黃芩作為主要成分在所納入的RCT中應用頻次最高，其他清熱解毒類中藥是否也有治療頸動脈粥樣硬化的作用有待進一步探索。

3.3 本研究的局限性 本研究的局限性主要包含3個方面：①本Meta分析納入的9項RCT中，研究方法均為“隨機”，其中5項研究采用隨機數字表法，1項研究明確指出采用抽簽法，但均未提及分配隱藏，因采用中藥制劑治療，尤其是中藥湯劑，難以在對照組中實施盲法，因此，在研究方法上可能存在偏倚；②納入文獻中有2項RCT研究對象分別選取了頸動脈粥樣硬化合并糖尿病和高血壓的病人，在研究對象選擇上具有一定的偏倚并成為異質性來源之一；③本Meta分析納入的研究均為國內文獻，文獻質量較低，對外推廣性較差，納入研究較少、樣本量小，需要納入更多高質量、大樣本的臨床試驗進一步研究，為清熱解毒中藥治療頸動脈粥樣硬化提供臨床依據。