馬來酸依那普利葉酸片對H型高血壓伴心力衰竭病人心功能的影響及其與葉酸水平的相關(guān)性

林桐梅，高 笛

隨著人們生活水平的提高及生活方式的改變，高血壓等慢性病的發(fā)生率及死亡率呈逐年上升趨勢，在城鄉(xiāng)居民疾病中位于前列。H型高血壓是在原發(fā)性高血壓的基礎(chǔ)上同時(shí)伴有同型半胱氨酸(Hcy)水平升高[1]。據(jù)調(diào)查顯示，我國高血壓病人血漿Hcy平均水平約為15 μmol/L，有75%的高血壓病人為H型高血壓[2]。心力衰竭是各種心血管疾病的最終結(jié)局，是高血壓最常見的并發(fā)癥，是導(dǎo)致心臟病人死亡的最主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，Hcy是高血壓之外又一種誘發(fā)心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高血壓病人心力衰竭的發(fā)生率是健康人的6倍[3]，而H型高血壓病人發(fā)生心腦血管事件的概率為高血壓病人5倍以上[4]。因此，H型高血壓伴心力衰竭病人的治療在降低血壓的基礎(chǔ)上同時(shí)要考慮降低血漿Hcy水平。葉酸是Hcy代謝的重要輔酶之一，可通過補(bǔ)充葉酸干預(yù)Hcy的代謝，降低血漿Hcy的水平[5]。依那普利葉酸片是首個(gè)批準(zhǔn)用于H型高血壓治療的新型復(fù)合降壓藥，為依那普利與葉酸的復(fù)方制劑[6]，具有良好的降血壓、降Hcy的作用，還可改善病人的血壓波動和節(jié)律情況。本研究旨在探討依那普利葉酸片對H型高血壓伴心力衰竭病人心功能的影響，并探究血漿葉酸水平與心功能的相關(guān)性，為馬來酸依那普利葉酸片治療H型高血壓伴心力衰竭提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2017年12月在我院心內(nèi)科住院的134例H型高血壓伴心力衰竭病人作為研究對象，其中男74例，女60例；心功能Ⅱ級32例，Ⅲ級63例，Ⅳ級39例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg；Hcy≥10 μmol/L；②心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014版《中國心力衰竭診斷和治療指南》。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓；②妊娠期高血壓；③合并嚴(yán)重肺、腎、腦等器官疾病；④合并惡性腫瘤者；⑤心動過緩；⑥曾經(jīng)接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和(或)葉酸類藥物史；⑦嚴(yán)重精神類疾病及無法配合完成隨訪者；⑧心臟瓣膜病、對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)過敏或不能耐受ACEI病人。根據(jù)病人就診時(shí)間順序，將研究對象分為觀察組與對照組，每組67例。其中，對照組，男39例，女28例，年齡(68.62±5.28)歲；觀察組，男35例，女32例，年齡(67.73±4.91)歲。兩組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、病程、心率、吸煙、飲酒、糖尿病及心功能分級情況等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有病人簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有病人給予常規(guī)藥物治療，包括抗凝、調(diào)脂、改善微循環(huán)等藥物，并給予強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管及減輕心臟負(fù)擔(dān)等治療。對照組在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上，服用馬來酸依那普利片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司)10 mg，每日1次；觀察組在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上，服用馬來酸依那普利葉酸片(深圳奧薩制藥有限公司產(chǎn)品)10.8 mg，每日1次[7]。兩組均持續(xù)治療9個(gè)月。

1.3 檢測指標(biāo) ①血壓水平：治療前和治療后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月測量血壓情況，重復(fù)3次，取平均值；②血漿葉酸及相關(guān)生化指標(biāo)：治療前和治療9個(gè)月抽取清晨空腹靜脈血，檢測血漿葉酸、Hcy、一氧化氮(NO)及氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平；③心功能指標(biāo)：采用超聲心動圖檢測左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)和左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；彩色多普勒超聲檢測二尖瓣舒張?jiān)缙凇⑼砥谘鞣逯?E/A)。

1.4 心功能隨訪 每隔3個(gè)月對所有病人進(jìn)行1次隨訪，共隨訪9個(gè)月，隨訪終點(diǎn)為LVEF較上次隨訪時(shí)下降≥20%、心力衰竭再入院、嚴(yán)重心腦血管事件及死亡。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 治療前，兩組年齡、性別、BMI、病程、心率、吸煙、飲酒、糖尿病及心功能分級比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 治療前后兩組血壓比較 治療前，兩組收縮壓、舒張壓比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月，兩組收縮壓、舒張壓較治療前均下降(P<0.05)；治療6個(gè)月、9個(gè)月，收縮壓和舒張壓趨于穩(wěn)定。治療3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月，觀察組收縮壓、舒張壓均低于對照組(P<0.05)。詳見表2、表3。

表2 治療前后兩組收縮壓比較 (±s) 單位：mmHg

表3 治療前后兩組舒張壓比較 (±s) 單位：mmHg

2.3 治療前后兩組血漿葉酸及相關(guān)生化指標(biāo)水平比較 治療前，兩組葉酸、Hcy、NO及NT-proBNP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療9個(gè)月，對照組葉酸、Hcy及NT-proBNP水平均較治療前改善(P<0.05)；觀察組葉酸、Hcy、NO及NT-proBNP水平均較治療前改善(P<0.05)。治療9個(gè)月，觀察組血漿葉酸和NO水平較對照組升高(P<0.05)，Hcy和NT-proBNP水平較對照組降低(P<0.05)。詳見表4。

表4 治療前后兩組血漿葉酸及相關(guān)生化指標(biāo)比較 (±s)

2.4 治療前后兩組心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組心功能相關(guān)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療9個(gè)月，對照組LVEF、E/A均較治療前升高(P<0.05)；觀察組LVEDD、LVEF、E/A均較治療前改善(P<0.05)。治療9個(gè)月后，觀察組LVEF、E/A較對照組升高(P<0.05)，LVEDd較對照組降低(P<0.05)。詳見表5。

表5 治療前后兩組心功能指標(biāo)比較 (±s)

2.5 觀察組血漿葉酸水平與心功能指標(biāo)的相關(guān)性分析 經(jīng)Spearman相關(guān)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，觀察組血漿葉酸水平與NT-proBNP和LVEDd呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.92、-0.80，P<0.001)；與LVEF及E/A水平呈正相關(guān)(r值分別為0.91、0.59，P<0.001)。詳見圖1～圖4。

圖1 血漿葉酸水平與NT-proBNP相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖2 血漿葉酸水平與LVEDd相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖3 血漿葉酸水平與LVEF相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖4 血漿葉酸水平與E/A相關(guān)性散點(diǎn)圖

2.6 治療后兩組出現(xiàn)終點(diǎn)事件的生存分析 隨訪9個(gè)月后，觀察組7例病人出現(xiàn)終點(diǎn)事件，觀察組4例病人LVEF下降，2例病人心力衰竭再入院，1例病人發(fā)生嚴(yán)重心腦血管事件，對照組20例病人出現(xiàn)終點(diǎn)事件。其中，觀察組4例病人LVEF下降，2例病人心力衰竭再入院，1例病人發(fā)生嚴(yán)重心腦血管事件；對照組6例病人LVEF下降，10例病人心力衰竭再入院，4例病人發(fā)生嚴(yán)重心腦血管事件；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.71，P=0.005)。詳見圖5。

圖5 治療后兩組出現(xiàn)終點(diǎn)事件的生存分析

3 討 論

高血壓是城鄉(xiāng)居民中常見的慢性疾病之一，常導(dǎo)致心腦血管及腎臟等實(shí)質(zhì)器官的損傷。心力衰竭是各種心血管疾病的最終結(jié)局，是高血壓最為常見的并發(fā)癥。長期高血壓狀態(tài)導(dǎo)致心室結(jié)構(gòu)和功能改變，造成心臟收縮和舒張功能不全，進(jìn)而發(fā)展為心力衰竭，是導(dǎo)致心臟病人死亡的最主要原因。高血壓伴心力衰竭病人從心力衰竭終末期到死亡進(jìn)展速度很快，僅需數(shù)月時(shí)間，嚴(yán)重危害病人生命健康[8]。

H型高血壓是在原發(fā)性高血壓的基礎(chǔ)上同時(shí)伴有Hcy水平升高，Hcy是高血壓之外又一種誘發(fā)心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高血壓與高Hcy在心腦血管疾病發(fā)展中具有協(xié)同作用，高血壓病人心力衰竭的發(fā)生率是健康人的6倍[3]，而H型高血壓病人發(fā)生心腦血管事件的概率為單純高血壓病人5倍之多[4]。閆振富等[9]研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭病人血漿Hcy水平顯著增加，且隨著Hcy水平的升高，病人心力衰竭的危險(xiǎn)性也隨之增加。Hcy是一種巰基氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝的中間代謝產(chǎn)物。Hcy可以通過改變血管順應(yīng)性和體循環(huán)阻力增加，影響凝血、纖溶系統(tǒng)，加重脂代謝紊亂，并激活炎性反應(yīng)，促進(jìn)動脈粥樣硬化的進(jìn)展，并且抑制NO的合成，減弱其擴(kuò)血管作用，外周血管阻力增加，直接和間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，影響心臟收縮和舒張功能，加重心力衰竭[10-11]。

Hcy水平的升高主要受到環(huán)境和遺傳因素的影響，目前認(rèn)為降低Hcy最常用、最有效的途徑是補(bǔ)充葉酸[12]。由于我國人群部分基因缺陷，導(dǎo)致葉酸缺乏更為明顯，補(bǔ)充葉酸的意義更為重要[13]。葉酸是機(jī)體生長和繁殖所必需的物質(zhì)，葉酸不但可以參與核酸與氨基酸等重要物質(zhì)的合成，還能促使Hcy重甲基化，降低血漿Hcy水平；當(dāng)葉酸缺乏時(shí)，導(dǎo)致Hcy重甲基化受阻，Hcy水平升高[6]。而孫寧玲等[14]研究發(fā)現(xiàn)采用依那普利葉酸片固定復(fù)方治療H型高血壓病人療效優(yōu)于依那普利聯(lián)合葉酸的療效。

本研究探討馬來酸依那普利葉酸片對H型高血壓伴心力衰竭病人心功能的影響，并探究血漿葉酸水平與心功能相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，馬來酸依那普利葉酸片和馬來酸依那普利片可降低H型高血壓伴心力衰竭病人的血壓，但馬來酸依那普利葉酸片較馬來酸依那普利片對血漿葉酸、Hcy、NO水平改善更明顯，因此，馬來酸依那普利葉酸片對H型高血壓伴心力衰竭病人血壓改善情況優(yōu)于馬來酸依那普利片。段凌菱等[15-16]研究均發(fā)現(xiàn)馬來酸依那普利葉酸片治療H型高血壓伴心力衰竭病人效果更明顯。

發(fā)生心力衰竭時(shí)，血漿NT-proBNP水平顯著升高，且與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，更能反映心功能的變化[17]。本研究中馬來酸依那普利葉酸片可降低H型高血壓伴心力衰竭病人血漿NT-proBNP水平。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，馬來酸依那普利葉酸片可明顯改善H型高血壓伴心力衰竭病人心功能，效果優(yōu)于馬來酸依那普利片；同時(shí)發(fā)現(xiàn)血漿葉酸水平與心功能具有相關(guān)性。有研究認(rèn)為，馬來酸依那普利葉酸片在改善心臟結(jié)構(gòu)及功能上有更好的療效[7，18]。隨訪9個(gè)月，馬來酸依那普利葉酸片能明顯減少H型高血壓伴心力衰竭病人的臨床事件，改善左心功能，提高生活質(zhì)量。

馬來酸依那普利葉酸片治療H型高血壓伴心力衰竭病人時(shí)，既發(fā)揮了依那普利治療高血壓的作用，同時(shí)固定復(fù)方中葉酸的添加可增加血漿葉酸水平，促進(jìn)Hcy重甲基化，降低血漿Hcy水平，增加NO合成，降低內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，改善血壓和左心功能。