曲前列尼爾治療肺動脈高壓有效性、安全性和經濟性的快速衛生技術評估

肖曉 周婧 楊敏 賴偉華 鐘詩龍 曾英彤

中圖分類號 R543.2;R969 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）14-1762-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.14.18

摘 要 目的：快速評價曲前列尼爾治療肺動脈高壓（PAH）的有效性、安全性和經濟性，為臨床藥物選擇和決策提供循證參考。方法：系統檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane圖書館、Epistemonikos、英國約克大學衛生技術評估（HTA）數據庫、中國知網和萬方數據等中英文數據庫，納入曲前列尼爾對比安慰劑或其他藥物治療PAH的HTA報告、系統評價/Meta分析和藥物經濟研究，檢索時限均為建庫起至2020年5月1日。分別采用HTA checklist、AMSTA、衛生經濟學評價報告標準共識量表評價納入HTA、系統評價/Meta分析、藥物經濟學研究的文獻質量，并進行描述性匯總分析。結果：共納入文獻18篇，其中HTA報告1篇、系統評價/Meta分析12篇、藥物經濟學研究5篇。有效性分析結果顯示，相比于安慰劑，曲前列尼爾可顯著延長PAH患者的6分鐘步行距離（6-MWD）、降低其Borg呼吸困難評分（P<0.05），而對死亡率、臨床惡化率、世界衛生組織（WHO）功能分級、入院治療率和平均肺動脈壓、肺血管阻力、心臟指數和平均右動脈壓等指標無顯著影響（P>0.05）;此外，與安慰劑聯合內皮素受體拮抗劑和/或磷酸二酯酶抑制劑比較，曲前列尼爾口服給藥聯合內皮素受體拮抗劑和/或磷酸二酯酶抑制劑能顯著延長患者的6-MWD;與利奧西呱比較，曲前列尼爾可顯著降低患者Borg呼吸困難評分。安全性分析結果表明，雖然接受曲前列尼爾治療的患者因不能耐受不良反應（ADR）而停藥的發生率有所增加（P<0.05），但嚴重不良事件（SAEs）的發生率與安慰劑和其他治療藥物比較均無顯著性差異（P>0.05），且經吸入或靜脈注射途徑給藥時患者的耐受性更好。經濟性分析結果表明，雖然不同國家不同支付方的意愿支付閾值不同，但曲前列尼爾的增量成本-效果比高于意愿支付閾值。結論：曲前列尼爾治療PAH具有良好的有效性，患者雖可能因不能耐受ADR而停藥，但不會增加SAEs的發生風險;該藥雖然價格偏高，但仍是臨床治療進展期或預后不良PAH患者的重要備選方案。

關鍵詞 曲前列尼爾;有效性;安全性;經濟性;快速衛生技術評估

Effectiveness， Safety and Economy of Treprostinil in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension： A Rapid Health Technology Assessment

XIAO Xiao1，ZHOU Jing1，YANG Min2，3，LAI Weihua1，ZHONG Shilong1，ZENG Yingtong1（1. Dept. of Pharmacy， Guangdong Provincial Peoples Hospital，Guangdong Academy of Medical Sciences， Guangzhou 510080， China; 2. Dept. of Medical Research， Guangdong Provincial Peoples Hospital，Guangdong Academy of Medical Sciences， Guangzhou 510080， China; 3. Guangdong Provincial Cardiovascular Research Institute， Guangzhou 510080， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide evidence-based reference for clinical drug selection and decision by rapidly evaluating the effectiveness， safety and economy of treprostinil in the treatment of pulmonary arterial hypertension （PAH）. METHODS： Retrieved from Chinese and English database such as PubMed， Embase， Web of Science， the Cochrane Library， Epistemonikos， HTA database （University of York）， CNKI and Wanfang databases， included the health technology assessment （HTA） report， systematic/Meta-analysis and pharmacoeconomic evaluation of treprostinil compared with placebo or other drugs in the treatment of PAH. The search time limit is from the construction of the database to May 1st， 2020. HTA checklist， AMSTA and CHEERS were applied to evaluate the quality of the literatures about HTA， systematic review/Meta-analysis analysis and pharmacoeconomic evaluation and the inclusion studies was analyazed by descriptive summary. RESULTS： A total of 18 literatures were included， involving 1 HTA report， 12 systematic review/Meta-analysis， 5 pharma- coeconomic studies. The analysis results of effectiven- ess showed that compared with placebo， treprostinil could signifi- cantly increase 6-MWD while decrease Borg dyspnea score of PAH patients（P<0.05）， but had no significant effect on mortality， the rate of clinical deterioration， WHO functional grading， the rate of hospitalization，mPAP， PVR， cardiac index and mRAP（P>0.05）. In addition， compared with placebo combined with endothelin receptor antagonist and/or phosphodiesterase inhibitors， oral administration of treprostinil combined with endothelin receptor antagonist and/or phosphodiesterase inhibitors could extend 6-MWD significantly. Compared with riociguat， treprostinil could significantly reduce Borg dyspnea score of patients. The analysis results of safety displayed that， although the incidence of drug withdrawal due to cant tolerate ADR increased in patients receiving treprostinil， there was no significant difference in the incidence of serious adverse events compared with placebo or other treatments， and it was better tolerated when administered by inhalation or intravenous injection. The analysis results of pharmacoeconomic studies showed that ICER of treprostinil was higher than the willingness payment threshold， although the willingness payment threshold was different in different countries and different payers. CONCLUSIONS： Treprostinil treatment is effective for PAH. Patients may stop taking it due to cant tolerate ADR， but the risk of serious adverse events are not increase. Although the price is high， it is still an important alternative for PAH patients with clinical progress or poor prognosis.

KEYWORDS? ?Treprostinil; Effectiveness; Safety; Economy; Rapid health technology assessment

肺動脈高壓（Pulmonary arterial hypertension，PAH）是由多種原因引起的肺動脈壓異常升高并超過一定界值的一種病理生理狀態，最終可導致右心衰竭，患者預后極差且死亡率高[1]。目前，臨床上用于PAH治療的藥物有鈣通道阻滯劑、前列環素及其類似物、內皮素受體拮抗藥、磷酸二酯酶抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶激動劑及其他新型靶向治療藥物。曲前列尼爾是一種前列環素類似物，其藥理作用與內源性前列環素相似，國內外指南[2-4]均推薦其可用于世界衛生組織（WHO）功能Ⅲ～Ⅳ級的PAH患者。

快速衛生技術評估（Rapid health technology assessment，rHTA）是指在較短時間內對藥品等衛生技術的技術特性、臨床有效性、安全性、經濟性和社會屬性進行全面系統的評價，為相關決策者提供合理選擇衛生技術的科學信息和決策依據。目前，國際上許多衛生行政部門和醫院等已逐步將rHTA應用于藥品等衛生技術的準入、支付與引進的決策過程中[5]。本次rHTA擬通過評價曲前列尼爾在治療PAH時的安全性、有效性和經濟性，以期為臨床選擇治療藥物以及醫療機構遴選新藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究對象 PAH患者。

1.1.2 干預措施 干預組患者給予曲前列尼爾單藥或聯合其他常規藥物治療;對照組患者給予安慰劑或其他陽性對照藥單藥或聯合其他常規藥物治療;劑量、療程和給藥途徑均不限。

1.1.3 結局指標 包括（1）有效性指標：①死亡率，②臨床惡化率，③WHO功能分級，④入院治療率，⑤運動耐量[6分鐘步行距離（6-MWD）]，⑥Borg呼吸困難評分，⑦平均肺動脈壓（mPAP），⑧肺血管阻力（PVR），⑨心臟指數，⑩平均右動脈壓（mRAP）;（2）安全性指標：11因無法耐受不良反應（ADR）而停藥的發生率，12嚴重不良事件（SAEs）的發生率，13其他ADR的發生率;（3）經濟性指標：最小成本分析、成本-效用分析、成本-效果分析結果。

1.1.4 研究類型 包括衛生技術評估（HTA）報告、系統評價/Meta分析和藥物經濟學研究。藥物經濟性評價納入評價曲前列尼爾對比其他陽性對照藥的經濟學研究。

1.1.5 排除標準 排除不相關文獻、研究類型不符合上述納入標準、無法獲得全文的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane圖書館、Epistemonikos、英國約克大學HTA數據庫等英文數據庫以及中國知網和萬方數據等中文數據庫。為全面獲取相關研究，僅用“Treprostinil”和“曲前列尼爾”作為關鍵詞進行全文檢索或主題檢索。檢索時限均從建庫起至2020年5月1日。同時，手工檢索納入研究的參考文獻。

1.3 文獻篩選、資料提取和質量評價

由2位評價者獨立篩選文獻并提取資料和數據，共同決定納入的文獻。如遇分歧通過討論或咨詢第3位評價者解決。按預先設計的資料提取表提取資料和數據，包括納入研究人群、樣本量、干預措施、對照措施、結局指標、經濟學指標和結論等。評價研究質量時，對HTA報告按照國際衛生技術評估組織協會（International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA）制定的HTA checklist進行評價，對系統評價/Meta分析采用評估系統性評價的測量工具AMSTAR量表進行評價;對藥物經濟學研究采用衛生經濟學評價報告標準共識（Consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS）量表進行評價。

1.4 數據處理

對于有效性和安全性指標，采用定量描述的方法匯總納入研究的結局指標;當多篇文獻均有該結局指標時，則選取納入患者例數或原始研究數最大的文獻。對于經濟學評價，采用定性描述的方法匯總納入研究的結論。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢后獲得189篇文獻，經逐層篩選后，最終納入18篇文獻[6-23]，其中HTA報告1篇[6]、系統評價或Meta分析12篇[7-18]、藥物經濟學研究5篇[19-23]。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的質量評價結果與基本特征

HTA報告的質量評價結果見表1（表中，“具體標準來源于文獻[24-25]”;“√”表示“是”，“×”表示“否”，下表同）。系統評價和Meta分析的質量評價結果見表2（表中“～”表示“部分是”），表中各題項內容分別為：1.研究問題和納入標準是否包含PICO組分（即人群、干預措施、對照組以及結果結論）;2.是否包含明確聲明提供了前期方案，并且該方案是否能解釋顯著的偏差;3.是否解釋了選擇納入的研究設計;4.是否進行全面的文獻檢索;5.研究的選擇是否具有重復性;6.數據提取是否具有重復性;7.是否提供納入和排除的文獻清單;8.是否充分地描述納入的研究;9.是否使用符合要求的技術評估獨立研究的偏倚風險;10.是否報告了納入研究的經費來源;11.是否使用恰當的方法對結果進行合并統計;12. 是否評估了發表偏倚的可能性;13.作者在討論結果時是否解釋了偏倚;14. 作者是否為觀察到的異質性提供了適當的解釋和討論;15.納入研究的科學性是否恰當地運用在結論的推導上;16.是否說明相關利益沖突[26]。藥物經濟學研究質量評價結果見表3，表中各條目內容分別為：1.題目;2.摘要;3.背景與目的;4.目標人群與亞組;5.機構設置與地理位置;6.研究視角;7.對照組;8.研究時限;9.折現率;10.健康結局選擇;11.有效性指標;12.基于偏好結局的評估;13.估計成本與資源;14.貨幣單位與價值時點;15.模型選擇;16.假設;17.分析方法;18.研究參數;19.增量成本與結局;20.不確定性的說明;21.異質性的說明;22.研究的發現、局限、適用性及現有情況描述;23.資金來源;24.利益沖突[27]。由表1～表3可知，本研究納入的HTA報告、系統評價和Meta分析的總體質量良好;藥物經濟學研究的總體質量欠佳，有3篇研究[19-21]缺少增量成本與結局部分。

共有1篇HTA報告[6]和12篇系統評價/Meta分析[7-18]直接比較了曲前列尼爾與安慰劑的有效性和安全性，其中有5篇網狀Meta分析[13-15，17-18]間接比較了曲前列尼爾和其他PAH治療藥物的有效性和安全性。納入的HTA為波蘭衛生技術評估局在2009年開展的針對PAH患者的一項評估，干預方案為曲前列尼爾（皮下注射）+傳統治療對比安慰劑+傳統治療，結局指標包括了“1.1.3”項下的①⑤⑥⑦⑧⑨1113。該HTA結論認為，曲前列尼爾與傳統治療聯用的效果優于安慰劑+傳統治療，但曲前列尼爾組患者ADR發生率有所增加（突發性血管舒張、水腫、頜痛、疼痛、注射部位的血腫或硬結）。納入的系統評價/Meta分析的基本特征見表4，納入的藥物經濟學研究的基本特征見表5。

2.3 有效性評價

2.3.1 死亡率 納入的HTA報告[6]和11篇系統評價/Meta分析[7-13，15-18]比較了曲前列尼爾與安慰劑、其他藥物對PAH患者死亡率的影響。結果顯示，曲前列尼爾組PAH患者的死亡率與安慰劑組比較，差異無統計學意義[比值比（OR）=0.73，95%置信區間（CI）（0.38，1.43），P>0.05];與西地那非聯合依前列醇比較，曲前列尼爾可顯著增加PAH患者的死亡率[OR=31.82，95%CI（2.89，1 299.84），P<0.05]，而曲前列尼爾與其他用藥方案比較差異均無統計學意義（P>0.05）[15]。

2.3.2 臨床惡化率 有6篇Meta分析[8，10-12，14-15]比較了曲前列尼爾與安慰劑、其他藥物對PAH患者臨床惡化率的影響。結果顯示，曲前列尼爾組PAH患者的臨床惡化率與安慰劑組比較，差異無統計學意義[OR=0.8，95%CI（0.34，1.84），P>0.05][15];與波生坦[OR=3.1，95%CI（1.09，13.87），P<0.05]、伊洛前列素聯合波生坦[OR=13.33，95%CI（1.93，183.09），P<0.05]比較，曲前列尼爾均顯著增加了PAH患者的臨床惡化率;而曲前列尼爾與其他用藥方案比較差異均無統計學意義（P>0.05）[15]。

2.3.3 WHO功能分級 有2篇網狀Meta分析[13，15]比較了曲前列尼爾與安慰劑、其他藥物對PAH患者WHO功能分級影響。結果顯示，與安慰劑比較，曲前列尼爾對PAH患者WHO功能分級的影響無統計學意義[OR=2.48，95%CI（0.66，22.2），P>0.05];間接比較結果顯示，與其他治療藥物比較，曲前列尼爾對患者WHO功能分級的影響亦無統計學意義（P>0.05）[15]。

2.3.4 入院治療率 有1篇網狀Meta分析[15]研究結果表明，與安慰劑比較，曲前列尼爾對PAH患者入院治療率的影響無統計學意義[OR=1.27，95%CI（0.1，17.12），P>0.05];間接比較結果顯示，與其他治療藥物比較，曲前列尼爾對患者入院治療率的影響亦無統計學意義（P>0.05）。

2.3.5 6-MWD 納入的HTA報告[6]和10篇系統評價/Meta分析[7-10，12-13，15-18]比較了曲前列尼爾與安慰劑、其他藥物對PAH患者6-MWD的影響。結果顯示，與安慰劑比較，曲前列尼爾可顯著延長PAH患者的6-MWD[均數差（MD）=32.71，95%CI（11.03，56.4），P<0.05][15]，且靜脈給藥更為顯著[MD=93.0，95%CI（8.3，178.0），P<0.05][18]。其中，網狀Meta分析的間接比較結果顯示，曲前列尼爾組患者的6-MWD與其他PAH治療藥物組比較差異均無統計學意義（P>0.05）[13，18];相比于安慰劑聯合內皮素受體拮抗劑和/或磷酸二酯酶抑制劑，曲前列尼爾口服給藥聯合內皮素受體拮抗劑和/或磷酸二酯酶抑制劑能顯著延長患者的6-MWD[MD=19，95%CI（10，27），P<0.05][18]。

2.3.6 Borg呼吸困難評分 納入的HTA報告[6]和4篇系統評價/Meta分析[7，12，15-16]比較了曲前列尼爾與安慰劑、其他藥物對PAH患者Borg呼吸困難評分的影響。結果顯示，與安慰劑比較，曲前列尼爾可顯著降低PAH患者的Borg呼吸困難評分[MD=-2.1，95%CI（-3.45， -0.79），P<0.05];與利奧西呱比較，曲前列尼爾可顯著降低PAH患者的Borg呼吸困難評分[MD=-1.76，95%CI（-3.31，-0.21），P<0.05][15];而曲前列尼爾與其他治療藥物比較差異均無統計學意義（P>0.05）[15]。

2.3.7 mPAP 納入的HTA報告[6]和6篇系統評價/Meta分析[7，9，12，14-16]比較了曲前列尼爾與安慰劑、其他藥物對PAH患者mPAP的影響。結果顯示，與安慰劑比較，曲前列尼爾對PAH患者mPAP的影響無統計學意義[MD=-0.3，95%CI（-3.12，2.92），P>0.05][15]。有2篇網狀Meta分析[14-15]間接比較了曲前列尼爾與其他PAH治療藥物，結果顯示，與波生坦[MD=5.67，95%CI（2.15，9.75），P<0.05]、依前列醇[MD=6.39，95%CI（1.46，11.77），P<0.05]、伊洛前列素+波生坦[MD=13.7，95%CI（7.55，20.27），P<0.05]、波生坦+依前列醇比較[MD=13.19，95%CI（6.06，20.71），P<0.05]，曲前列尼爾可顯著升高PAH患者的mPAP;但曲前列尼爾與其他治療藥物比較差異均無統計學意義（P>0.05）[15]。

2.3.8 PVR 納入的HTA報告[6]和6篇系統評價/Meta分析[7，9，12，14-16]比較了曲前列尼爾與安慰劑、其他藥物對PAH患者PVR的影響。結果表明，與安慰劑比較，曲前列尼爾對PAH患者PVR的影響無統計學意義[MD=? -5.03，95%CI（-147.87，138.03），P>0.05];與波生坦[MD=429.33，95%CI（255.27，604.31），P<0.05]、伊洛前列素+波生坦[MD=673.05，95%CI（425.43，924.64），P<0.05]、司來帕格[MD=345.31，95%CI（40.75，652.37），P<0.05]比較，曲前列尼爾可顯著升高PAH患者的PVR;而曲前列尼爾與其他治療藥物比較差異均無統計學意義（P>0.05）[15]。

2.3.9 心臟指數 納入的HTA報告[6]和5篇系統評價/Meta分析[7，9，12，14-15]直接比較了曲前列尼爾與安慰劑、其他藥物對PAH患者的心臟指數的影響。結果顯示，與安慰劑比較，曲前列尼爾對PAH患者心臟指數的影響無統計學意義[MD=0.35，95%CI（-0.33，1.02），P≥0.05][15]。2篇網狀Meta分析[14-15]間接比較了曲前列尼爾與其他藥物對PAH患者心臟指數的影響，結果顯示，與波生坦聯合依前列醇比較，曲前列尼爾可顯著降低PAH患者的心臟指數[MD=-11.38，95%CI（-20.7，-1.47），P<0.05];而曲前列尼爾與其他治療藥物比較差異均無統計學意義（P>0.05）[15]。

2.3.10 mRAP 有1篇網狀Meta分析[15]比較了曲前列尼爾與安慰劑、其他藥物對PAH患者mRAP的影響。直接比較結果表明，與安慰劑比較，曲前列尼爾對PAH患者mRAP的影響無統計學意義[MD=-1.03，95%CI （-5.5，3.44），P>0.05];間接比較結果顯示，曲前列尼爾與其他治療藥物比較差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.4 安全性評價

2.4.1 因無法耐受ADR而停藥的發生率 納入的HTA報告[6]和7篇系統評價/Meta分析[7，10，13，15-18]比較了曲前列尼爾與安慰劑、其他藥物對PAH患者因無法耐受ADR而停藥的發生率的影響。結果表明，與安慰劑[OR=1.51，95%CI（1.01，2.16），P<0.05]、波生坦[OR=2.2，95%CI（1.11，4.57），P<0.05]、西他生坦[OR=2.41，95%CI（1.12，5.16），P<0.05]、伐地那非[OR=33.78，95%CI（4.39，1 436.55），P<0.05]比較，曲前列尼爾可顯著增加PAH患者因不能耐受ADR而停藥的發生率;而曲前列尼爾與其他治療藥物比較差異均無統計學意義（P>0.05）[15]。其中，針對前列環素類的Meta分析顯示，僅口服[相對風險比（RR）=3.37，0.95%CI（1.87，6.06），P<0.05]和皮下注射[RR=12.16，0.95%CI（2.48，59.61），P<0.05]給藥會顯著升高停藥的發生率，而吸入[RR=1.75，0.95%CI（0.63，4.97），P>0.05]或靜脈注射[RR=0.23，0.95%CI（0.02，2.36），P>0.05]給藥則不會升高停藥的發生率[10]。

2.4.2 SAEs發生率 有1篇網狀Meta分析[15]的結果顯示，曲前列尼爾組PAH患者SAEs發生率與安慰劑組比較差異無統計學意義[OR=0.81，95%CI（0.51，1.26），P>0.05];間接比較結果亦顯示，曲前列尼爾與其他治療藥物比較差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.4.3 其他ADR發生率 納入的HTA報告[6]和3篇系統評價/Meta分析[7，14，16]比較了所有在研究過程中觀察到的ADR，包括注射部位疼痛、注射部位反應、注射部位出血淤青、注射部位血腫硬化、頭痛、頭暈、暈厥、失眠、下頜疼痛、四肢疼痛、腹瀉、惡心嘔吐、皮疹、突發性血管舒張、面部潮紅、外周水腫、胃腸道出血、輸血、低血壓、心動過緩和血管迷走神經癥狀等。其中，曲前列尼爾引起患者注射部位疼痛[OR=8.7，95%CI（1.6，45.9），P<0.05]、注射部位反應[OR=14.84，95%CI（9.21，24.11），P<0.05]、注射部位血腫硬化[OR=56.00，95%CI（3.31，2 670.59），P<0.05]、頭痛[OR=3.6，95%CI（2.4，5.4），P<0.05]、下頜疼痛[OR=3.14，95%CI（1.49，7.09），P<0.05]、突發性血管舒張[OR=2.46，95%CI（1.13，5.67），P<0.05]和外周水腫[OR=2.1，95%CI（1.2，3.8），P<0.05]的發生率均較安慰劑顯著升高[16]。其中，注射部位疼痛大多與皮下注射給藥[OR=17.5，95%CI（11.1，27.1），P<0.05]有關、頭痛與靜脈給藥[OR=6.0，95%Cl（1.1，31.5），P<0.05]有關、外周水腫與皮下注射給藥[OR=2.1，95%CI（1.2，3.8），P<0.05]有關[16]。有1篇網狀Meta分析[14]的間接比較結果證實，曲前列尼爾與其他治療藥物比較差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.5 經濟學評價

曲前列尼爾的藥物經濟學研究主要分布在美國、加拿大、西班牙。美國早期的1項初步決策分析[19]報道，曲前列尼爾治療PAH的成本高于波生坦和依前列醇，且不延長患者的質量調整生命年（QALYs）。然而，美國學者Narine L等[20]從醫師和臨床醫療技術提供者的角度進行的最小成本分析結果顯示，相比于靜脈注射依前列醇，皮下注射曲前列尼爾可降低口服波生坦治療失敗或無法使用波生坦的PAH患者的治療成本，每年可為每位患者節省12 478美元。加拿大學者Einarson TR等[21]同期分別從醫療機構、全社會的角度進行了最小成本分析，結果顯示，與靜脈注射依前列醇相比，皮下注射曲前列尼爾每年可為每位患者分別節省14 504和15 452美元，最大的成本節約來自縮短患者住院時間和減少對藥物相關ADR（如感染）的治療費用。美國的1篇成本-效用分析結果顯示，與波生坦、伊洛前列素、西地那非、西他生坦、安立生坦和依前列醇相比，曲前列尼爾用于PAH治療的增量成本-效果比（ICER）均高于意愿支付閾值（50 000美元）[22]。西班牙的1項研究以支付方角度對伊洛前列素（吸入）、依前列醇（靜脈注射）、曲前列尼爾（皮下注射）治療PAH患者的成本-效果進行了分析，結果顯示，伊洛前列素的成本最低，其次是曲前列尼爾;依前列醇的治療效果最好，其次是伊洛前列素，3種治療藥物的ICER均高于意愿支付閾值（30 000歐元）[23]。

3 討論

上述研究結果顯示，與安慰劑及其他藥物相比，曲前列尼爾可顯著延長PAH患者的6-MWD、顯著降低其Borg呼吸困難評分，而對死亡率、臨床惡化率、WHO功能分級、入院治療率、mPAP、PVR、心臟指數、mRAP等指標無顯著影響;雖然接受曲前列尼爾治療的患者因不能耐受ADR而停藥的發生率有所增加，但SAEs的發生率無顯著差異。此外，相比于安慰劑聯合內皮素受體拮抗劑和/或磷酸二酯酶抑制劑，曲前列尼爾吸入給藥聯合內皮素受體拮抗劑和/或磷酸二酯酶抑制劑能顯著延長患者的6-MWD;相比于利奧西呱，曲前列尼爾可顯著降低PAH患者的Borg呼吸困難評分。

在歐洲和美國的PAH治療指南[2-3]中，曲前列尼爾是唯一可經吸入、口服、皮下注射及靜脈注射等4種途徑給藥的藥物;在我國PAH治療指南[4]中，僅推薦依前列醇、伊洛前列素和曲前列尼爾等3種藥物可經靜脈途徑泵入使用，其中依前列醇尚未在我國上市，伊洛前列素僅有吸入劑型在我國上市，因此曲前列尼爾是目前經國家藥品監督管理局批準的可供臨床使用的唯一靜脈用PAH治療藥物。對于穩定期患者，首選療效顯著的口服藥物;然而對于疾病進展或預后不良、尤其是口服藥物治療失敗的患者，靜脈用前列環素類藥物是重要的備選方案。在國內有限的可供選擇藥物（伊洛前列素和曲前列尼爾）中，僅有曲前列尼爾可經靜脈泵入給藥，能夠靈活便捷地根據患者病情變化調整用藥?；仡櫹嚓P研究，患者因不耐受與曲前列尼爾相關的ADR而停藥的主要原因為皮下注射時出現的注射部位疼痛及不適[6-18]，而經吸入或靜脈注射途徑給藥時患者耐受性良好[9]。因此，當患者口服或皮下注射曲前列尼爾不耐受時，可優先考慮吸入或靜脈給藥。

目前針對曲前列尼爾治療PAH的經濟學研究較少，且發表時間較早、研究時限較短，研究設計存在較大局限性。然而，雖然不同國家不同支付方的意愿支付閾值不同，即使考慮貼現率，包括曲前列尼爾在內的3種前列環素類藥物的ICER也均高于意愿支付閾值。因此，如何降低ICER、提高意愿支付閾值是目前亟待解決的問題。

綜上所述，曲前列尼爾治療PAH具有良好的有效性，患者雖可能因不能耐受ADR而停藥，但不會增加SAEs的發生風險，雖然該藥價格偏高，但仍是臨床治療進展期或預后不良PAH患者的重要備選方案。本研究應用rHTA方法，簡化了評價流程，可在短時間內為決策者提供決策依據，但可能在一定程度上存在偏倚，故本結論尚需要更多高質量研究證據予以確證。此外，rHTA只能應用于快速決策需求[28]，不能替代衛生技術評估。

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（收稿日期：2020-04-10 修回日期：2020-06-15）

（編輯：孫 冰）