瑞芬太尼血漿濃度對依托咪酯麻醉效能的影響

譚彬彬 陳君

摘要：目的? 研究靶控輸注不同血漿濃度瑞芬太尼對依托咪酯麻醉效能的影響。方法? 選擇2018年12月～2019年10月我院擬于全憑靜脈麻醉下行頸內動脈內膜剝脫術患者80例作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為R0、R1、R2、R3四組，R0組不使用瑞芬太尼，R1、R2、R3誘導開始時先靶控輸注瑞芬太尼至血漿靶濃度為1、2、3 ng/ml，再以血漿濃度0.5 μg/ml為起點開始靶控輸注依托咪酯，此后每分鐘增加依托咪酯的血漿靶濃度0.1 μg/ml直至患者意識消失及對電刺激體動反應消失。比較四組入室時、瑞芬太尼達靶濃度時、意識消失時和疼痛刺激反應消失時心率（HR）和平均動脈壓（MAP），記錄四組意識消失及對疼痛刺激體動反應消失時依托咪酯的血漿濃度及腦電雙頻譜指數（BIS）值，通過Probit法計算依托咪酯血漿濃度的半數有效濃度（EC50）和患者的半數入睡BIS值（BIS50）。結果? ①R1組疼痛刺激體動反應消失時的MAP和HR高于意識消失時，差異有統計學意義（P<0.05）;意識消失時，R3組HR低于R0組，差異有統計學意義（P<0.05）;疼痛刺激體動反應消失時，R3組MAP和HR低于R1組，差異有統計學意義（P<0.05）。②意識消失時，R0、R1、R2、R3組依托咪酯的EC50分別為0.80 μg/ml、0.72 μg/ml、0.65 μg/ml和0.58 μg/ml，BIS50分別為47、50、45、47;疼痛刺激體動反應消失時，R1、R2、R3組依托咪酯的EC50分別為0.94 μg/ml、0.84 μg/ml和0.72 μg/ml，BIS50分別為54、49和52。結論? 靶控輸注1、2、3 ng/ml的瑞芬太尼可以呈劑量依賴性地降低手術患者意識消失和疼痛刺激體動反應消失時所需依托咪酯血漿濃度的EC50，提高依托咪酯的麻醉效能;另外，患者對疼痛刺激體動反應消失時的BIS50較意識消失時有所上升。

關鍵詞：依托咪酯; 瑞芬太尼; 靶控輸注

中圖分類號：R614.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.15.031

文章編號：1006-1959（2020）15-0103-03

Abstract：Objective? To study the effect of target-controlled infusion of different plasma concentrations of remifentanil on the anesthetic efficacy of etomidate.Methods? From December 2018 to October 2019， 80 patients with internal carotid endarterectomy under total intravenous anesthesia in our hospital were selected as the research objects， and they were divided into R0， R1， R2， R3 according to the random number table method four groups， R0 group did not use remifentanil， at the beginning of R1， R2， and R3 induction， remifentanil was first target-controlled infusion to the plasma target concentration of 1， 2， 3 ng/ml， and then the plasma concentration was 0.5 μg/ml the target-controlled infusion of etomidate was started with ml as the starting point， and the target plasma concentration of etomidate was increased by 0.1 μg/ml every minute until the patient's consciousness disappeared and the body response to electrical stimulation disappeared. Compare the heart rate （HR） and mean arterial pressure （MAP） when the four groups enter the room， when the target concentration of remifentanil reaches the target concentration， when the consciousness disappears， and when the pain response disappears. Record the four groups when the consciousness disappears and the body movement response to the pain stimulation disappears the plasma concentration of etomidate and the bispectral index （BIS） value of etomidate were calculated by the Probit method to calculate the half effective concentration （EC50） of etomidate plasma concentration and the BIS value （BIS50） of half of patients falling asleep. Results? ①The MAP and HR of the R1 group when the pain stimulus disappeared were higher than when the consciousness disappeared， the difference was statistically significant （P<0.05）; when the consciousness disappeared， the HR of the R3 group was lower than the R0 group， the difference was statistically significant （P<0.05）; when the painful stimulation disappeared， the MAP and HR of the R3 group were lower than those of the R1 group， the difference was statistically significant （P<0.05）. ②When consciousness disappeared， the EC50 of etomidate in the R0， R1， R2， and R3 groups were 0.80 μg/ml， 0.72 μg/ml， 0.65 μg/ml and 0.58 μg/ml， respectively， and the BIS50 were 47， 50， 45， 47， respectively; The EC50 of etomidate in groups R1， R2， and R3 were 0.94 μg/ml， 0.84 μg/ml， and 0.72 μg/ml when the body movement response to pain stimulation disappeared， and the BIS50 was 54， 49， and 52， respectively.Conclusion? Target-controlled infusion of 1 ng/ml， 2 ng/ml， and 3 ng/ml remifentanil can dose-dependently reduce etomidate plasma concentration in patients undergoing surgery with disappearance of consciousness and painful stimuli. The EC50 improves the anesthetic efficacy of etomidate; in addition， the BIS50 of the patient when the patients body response to painful stimulation disappears is higher than when the consciousness disappears.

Key words：Etomidate;Remifentanil;Target-controlled infusion

目前，全憑靜脈麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）已普遍用于臨床，而靶控輸注（TCI）技術可以更加精確、可靠的進行調控麻醉深度，防止麻醉深淺不當帶來的不良后果。依托咪酯對呼吸循環的抑制作用小，并且誘導和蘇醒迅速，現已有研究表明TCI 依托咪酯恒定靶血漿濃度（Cp）0.5 μg /ml 時，內嵌Arden 藥代動力學參數TCI系統的精確度符合臨床要求[1]，且手術期間靶控輸注依托咪酯對國人的腎上腺皮質功能沒有明顯影響[2]，因而其在臨床應用日益廣泛;另一方面，瑞芬太尼憑借其特殊的藥理學特性也成為最常與其它藥物聯合用于靶控輸注的超短效阿片類藥物。本研究選擇我院80例頸內動脈內膜剝脫術患者，觀察不同靶控濃度瑞芬太尼對依托咪酯麻醉效能的影響，旨在為臨床合理用藥提供參考，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選擇2018年12月～2019年10月天津環湖醫院擬于全憑靜脈麻醉下行頸內動脈內膜剝脫術患者80例作為研究對象，本研究經天津環湖醫院倫理委員會批準，患者及家屬已簽署知情同意書。納入標準：①年齡18～65歲;②ASA分級Ⅰ～Ⅱ級;③體重指數（BMI）18～30 kg/m2。排除標準：①術前應用影響實驗結果的鎮痛催眠藥;②有中樞神經系統疾病病史，心肺或肝腎功能不全以及酒精藥物濫用史。按照隨機數字表法將研究對象分為R0、R1、R2、R3四組，各20例。四組性別、年齡、身高及體重比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2方法? 患者術前不用任何藥物，入室后面罩吸氧，于左肘靜脈建立靜脈通路，輸注氯化鈉注射液6 ml/kg，局麻下行左撓動脈穿刺置管，監測直接動脈血壓，應用Philips監護儀監測平均動脈壓（MAP）、心率（HR）。經充分酒精脫脂后與患者前額部放置BIS傳感器并與BIS VISTA監護儀（Aspect公司，美國）連接，保證信號質量指數>95%，電極阻抗<5 kΩ。于患者右前臂尺測距腕部5 cm和10 cm處經酒精脫脂后連接兩個心電電極片，與TOF-Watch SX電刺激儀（Organon公司，荷蘭）連接以備進行ETS。誘導時使用TCI-Ⅰ型輸注泵（北京思路高高科技有限公司）靶控輸注瑞芬太尼（批號： 80B11021）的藥代動力學參數為Minto模型，依托咪酯（批號： 20180501）的藥代動力學參數采用Arden模型。通過靶控輸注使R0、R1、R2、R3組患者的瑞芬太尼血漿濃度分別達到0、1、2、3 ng/ml，再以血漿靶濃度0.5 μg/ml為起點開始靶控輸注依托咪酯，每分鐘增加0.1 μg/ml，直至患者意識消失（意識消失的標準為睫毛反射消失，對口頭指令無反應，對輕拍輕推無反應），然后給予R1、R2、R3組患者100 Hz，60 mA，5 s的強直電刺激，若患者出現體動反應，則繼續以每分鐘0.1 μg/ml的速度增加依托咪酯的血漿靶濃度直至體動反應消失。記錄相應數據后實驗結束，按常規方法誘導并完成手術。給藥過程中如果出現呼吸抑制則給予面罩人工輔助通氣。若患者HR<50次/min或MAP

1.3觀察指標? 比較四組患者入室靜臥5 min后（基礎值）、瑞芬太尼達靶濃度時、意識消失時和疼痛刺激反應消失時心率（HR）和平均動脈壓（MAP），記錄四組意識消失及對疼痛刺激體動反應消失時依托咪酯的血漿濃度及腦電雙頻譜指數（BIS）值，通過Probit法計算依托咪酯血漿濃度的半數有效濃度（EC50）和患者的半數入睡BIS值（BIS50）。

1.4統計學方法? 應用SPSS 17.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，重復測量資料的比較采用方差分析。通過Probit法計算兩個效應點時依托咪酯效應室濃度的EC50和患者的BIS50及各自的95%置信區間（95%CI），EC50和BIS50比較采用u檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1四組血流動力學參數比較? R1組疼痛刺激體動反應消失時的MAP和HR高于意識消失時，差異有統計學意義（P<0.05）;意識消失時，R3組HR低于R0組，差異有統計學意義（P<0.05）;疼痛刺激體動反應消失時，R3組MAP和HR低于R1組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.2四組意識消失和對疼痛刺激體動反應消失時的EC50和BIS50比較? R0、R1、R2、R3組患者意識消失時和疼痛刺激體動反應消失時依托咪酯的EC50依次降低，差異有統計學意義（P<0.05）;各組患者對疼痛刺激體動反應消失時的BIS50高于意識消失時的BIS50，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

3討論

依托咪酯在產生麻醉作用的同時可保持血流動力學穩定，呼吸抑制作用弱，并且具有特殊的腦保護作用。研究表明[3]，與丙泊酚TCI復合瑞芬太尼麻醉比較，BIS指導依托咪酯TCI復合瑞芬太尼用于3 h內非心臟手術麻醉時，血液動力學更平穩，無明顯注射痛。另外，依托咪酯麻醉誘導及術中持續靜脈輸注均不明顯影響手術患者術后相關生化指標[4]。本研究結果顯示，患者意識消失和對疼痛刺激反應消失時的HR和MAP均在正常范圍之內，也證明了依托咪酯具有的獨特優勢。

TCI技術中藥物的EC50類似于吸入麻醉藥最低肺泡有效濃度（MAC），其位于量效反應曲線的中點，能敏感地反映藥物效應的變化，是研究藥物效能的理想指標。單獨使用阿片類藥物不能使患者意識消失，但阿片類鎮痛藥物可以明顯降低靜脈麻醉藥的EC50[5，6]，從而增強靜脈麻醉藥的作用。本次研究顯示，R0、R1、R2、R3組患者意識消失時和疼痛刺激體動反應消失時依托咪酯的EC50依次降低，差異有統計學意義（P<0.05）;各組患者對疼痛刺激體動反應消失時的BIS50高于意識消失時的BIS50，差異有統計學意義（P<0.05）。說明無論是使患者意識消失還是對疼痛刺激體動反應消失時，靶控輸注瑞芬太尼都可以使依托咪酯血漿靶濃度的EC50降低，并且降低程度隨瑞芬太尼靶控濃度的增加而增強，提示瑞芬太尼可以呈劑量依賴性的增強依托咪酯的麻醉效能。在臨床麻醉工作中，應該充分發揮聯合用藥的優勢，合理用藥，降低麻醉藥物的副作用，提高經濟性，避免過度用藥。Lysakowski C等[7]研究發現瑞芬太尼與異丙酚合用可以使患者在較高的BIS值時意識消失，而本研究中R2、R3組患者意識消失時的BIS50小于R0組，表明合用瑞芬太尼并不能使依托咪酯使患者意識消失時的BIS值升高。本研究中意識消失后的患者在受到疼痛刺激時BIS值會出現增高，提示疼痛刺激可能會對BIS值產生影響，這與之前的研究結果一致[8]。

綜上所述，靶控輸注1、2、3 ng/ml的瑞芬太尼可以呈劑量依賴性地降低手術患者意識消失和疼痛刺激體動反應消失時所需依托咪酯血漿濃度的EC50，提高依托咪酯的麻醉效能;另外，患者對疼痛刺激體動反應消失時的BIS50較意識消失時有所上升。

參考文獻：

[1]諶雅雨，張興安，丁立，等.依托咪酯靶控輸注時靶濃度與實測血藥濃度的差值分析和系統性能評價[J].臨床麻醉學雜志，2019，35（11）：1065-1069.

[2]劉驥，李金寶，鄧小明.靶控輸注依托咪酯用于全身麻醉維持的可行性研究[J].臨床麻醉學雜志，2009，25（5）：389-391.

[3]吳奇偉，岳云，左明章，等.BIS指導靶控輸注依托咪酯復合瑞芬太尼用于非心臟手術麻醉的效果：前瞻性、隨機、單盲、多中心、臨床對比研究[J].中華麻醉學雜志，2012，32（7）：795-798.

[4]沈浩，高雪瑩，曹江北，等.依托咪酯持續輸注對患者術后生化指標的影響[J].臨床麻醉學雜志，2019，35（10）：995-998.

[5]Ricardo F，Luis IC，Víctor C，et al.Propofol Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profile and Its Electroencephalographic Interaction With Remifentanil in Children[J].2018，28（12）：1078-1086.

[6]Choe S，Choi BM，Lee YH，et al.Response surface modelling of the pharmacodynamic interaction between propofol and remifentanil in patients undergoing anaesthesia[J].Clin Exp Pharmacol Physiol.2017，44（1）：30-40.

[7]Lysakowski C，Dumont L，Pellegrini M，et al.Effects of fentanyl，alfentanil，remifentanil and sufentanil on loss of consciousness and bispectral index during propofol induction of anaesthesia[J].British Journal of Anaesthesia，2001，86（4）：523-527.

[8]Marie CR，Yannick TL，Paul O，et al.The use of the bispectral index in the detection of pain in mechanically ventilated adults in the intensive care unit：A review of the literature[J].Pain Research&Management the Journal of the Canadian Pain Society，2015，20（1）：e33-e37.

收稿日期：2020-06-23;修回日期：2020-07-06

編輯/錢洪飛