應用心肺運動試驗評價動脈性肺動脈高壓靶向藥物療效

趙青，馬秀平，羅勤，趙智慧，熊長明，柳志紅

肺動脈高壓（PH）已成為嚴重威脅人類身心健康的常見疾病[1]，預后差，死亡率高[2-3]。PH的原因很多，共分為五大類，其中第一大類為動脈性肺動脈高壓（PAH）。目前PAH患者應用靶向藥物的循證醫學證據越來越多，但早年研究多以6分鐘步行距離為研究終點。6分鐘步行距離、超聲心動圖和右心導管等這些傳統指標評價患者的心肺功能狀態和靶向藥物療效具有一定的局限性。心肺運動試驗（CPET）是無創評價心功能的金標準[4]，能夠客觀、定量地評價心肺功能，對評估PH患者的嚴重性、療效和預后具有重要意義[5-7]。近年來國內外將CPET用于PAH患者功能評價的研究越來越多，而國內應用CPET評價靶向藥物療效的研究相對有限。本研究擬探索應用CPET評價PAH患者靶向藥物治療的療效，并了解CPET數據與傳統檢查指標的相關性。

1 資料與方法

研究對象：連續收集2014年6月至2015年3月入住我院肺血管病中心的PH患者，根據2015年歐洲心臟病學會/歐洲呼吸病學會頒布的PH診治指南的診斷標準[8]，確診第一大類PAH患者34例，包括特發性/可遺傳性PAH、先天性心臟病性PAH及結締組織病相關性PAH患者。PAH的入選標準：（1）PAH的定義是靜息狀態下右心導管術測得肺動脈平均壓≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）并肺毛細血管楔壓＜15 mmHg，同時肺血管阻力＞3 Wood 單位；（2）WHO功能分級Ⅰ～Ⅲ級。排除標準：（1）二尖瓣狹窄或主動脈狹窄等瓣膜性心臟病；（2）慢性阻塞性肺疾病、肺間質纖維化等肺部疾病；（3）急性心肌梗死和高危不穩定性心絞痛；（4）限制性的神經肌肉疾病、嚴重的矯形限制；（5）急性心包炎或心肌炎、心臟瓣膜病、風濕性心臟病、限制性心肌病等；（6）血栓性靜脈炎或心內血栓；（7）二度或三度房室阻滯、嚴重的室上性或室性心律失常；（8）未控制的高血壓；（9）WHO功能分級Ⅳ級、未控制的有癥狀的PAH；（10）急性主動脈夾層、急性肺栓塞或肺梗死。

一般臨床資料的獲取：采集患者一般臨床資料，包括人口學特征、身高、體重、WHO功能分級等。計算體重指數（BMI）：BMI＝體重（kg）/身高（m）2。

血液樣本的檢測：入院當天或次日清晨空腹抽取靜脈血，使用奧地利Biomedica公司生產的酶聯免疫法試劑盒和美國Bio-Tek，ELx800型全自動酶標儀檢測血漿N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）。總膽紅素、直接膽紅素測定采用血清標本，在日立7180型全自動生化分析儀上檢測。

6分鐘步行距離試驗：在30 m長的室內走廊，囑患者在6分鐘內以盡可能快的速度行走，當覺得氣短或疲勞時可減慢速度或停下來休息，休息時可靠墻站立，一旦感覺病情允許繼續行走，記錄6分鐘內走的全部距離，即6分鐘步行距離。

超聲心動圖檢查：常規超聲心動圖方法測定左心房前后徑、左心室舒張末期內徑、右心室舒張末期內徑，通過三尖瓣反流峰速度估測肺動脈收縮壓。

CPET：所有入選患者在醫生監督下進行癥狀限制性最大量CPET，進行CPET之前對所有患者進行靜息狀態的呼吸功能檢查。采用意大利科時邁（COSMED）公司生產的心肺運動測試系統，運動器械為功率自行車，采用遞增功率（Ramp）運動方案，根據受試者的心肺功能狀態以及日常活動能力選擇適合的功率負荷，一般為10～15 W/min。同步測定記錄每一次呼吸時的氣體交換指標、心率、血壓、全導聯心電圖和血氧飽和度等。運動試驗結束后計算出峰值氧耗量（VO2peak）、VO2peak與體重的比值（VO2peak/kg）、峰值心率、峰值氧脈搏（VO2與心率比值的峰值）、二氧化碳通氣當量（VE/VCO2）、氧通氣當量（VE/VO2）、呼氣末二氧化碳（PetCO2）、峰值功率、峰值收縮壓和峰值舒張壓等指標。

右心導管：經頸內靜脈或股靜脈穿刺置管，應用豬尾導管測量右心房壓力、右心室壓力、肺動脈壓力，應用漂浮導管（swan-ganz導管）測定肺小動脈楔壓。采用間接Fick法計算肺血管阻力等。

靶向藥物治療和隨訪：根據每例患者的危險分層及經濟狀況選擇合適的靶向藥物[主要包括5型-磷酸二酯酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑和（或）前列環素類藥物]治療，3～6個月后進行隨訪（每例患者僅隨訪1次），隨訪過程中記錄患者的藥物依從性及不良反應等，隨訪結束時對所有患者再次空腹抽血檢測NT-proBNP、總膽紅素、直接膽紅素，并進行6分鐘步行距離試驗、超聲心動圖、CPET等檢查。

統計學方法：所有資料均采用SPSS 22.0統計軟件包進行分析處理。符合正態分布的數據表達為均數±標準差。基線指標中，計量數據采用Pearson相關分析進行比較。治療前后兩組數據的比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

一般資料：34例PAH患者中，特發性PAH 患者22例，可遺傳性PAH 患者1例，先天性心臟病相關性PAH 患者6例，結締組織病相關性PAH患者5例；女性26例，男性8例；平均年齡（33.68±12.65）歲；WHO功能分級Ⅰ級1例，Ⅱ級11例，Ⅲ級22例；有吸煙史的患者4例，有飲酒史的患者2例；平均BMI為（21.87±2.37）kg/m2。經右心導管測得的肺動脈平均收縮壓為（88.04±17.27）mmHg，肺動脈平均壓為（53.96±12.59）mmHg，平均肺血管阻力為（1 044.13±343.49）Wood 單位，平均肺毛細血管楔壓為（5.65±2.55）mmHg。

藥物治療和隨訪：所有患者均應用靶向藥物治療，其中22例患者應用西地那非，6例患者應用他達拉非，1例患者應用安立生坦，1例患者應用波生坦，1例患者應用伊洛前列素，1例患者應用貝前列素鈉，2例患者應用兩種靶向藥物聯合治療（分別是西地那非聯合安立生坦，西地那非聯合貝前列素鈉）。24例患者應用華法林進行抗凝治療，10例患者因咳血、監測國際標準化比值（INR）困難等原因未應用華法林。所有患者均完成了隨訪，平均隨訪（4.8±2.4）個月。

治療前后數據的比較（表1）：與治療前相比，治療后的NT-proBNP顯著降低（P＜0.001），超聲心動圖估測肺動脈收縮壓顯著降低（P=0.013），6分鐘步行距離顯著延長（P=0.008）。其余指標如總膽紅素、直接膽紅素和超聲心動圖測量的左右房室大小治療前后均無顯著變化（P均＞0.05）。經靶向藥物治療后，患者的平均靜息心率顯著下降（P=0.002），靜息時平均舒張壓顯著下降（P＜0.001），同時 VO2peak、VO2peak/kg、峰值氧脈搏、峰值功率、峰值PetCO2等指標均顯著升高（P均 ＜0.01），靜息 VE/VCO2、VE/VCO2斜率、VE/VCO2最低值、VE/VO2最低值均降低（P均＜0.05）。治療前后靜息收縮壓、峰值收縮壓、峰值舒張壓、靜息VO2和靜息VO2/kg均無顯著變化（P均＞0.05）。WHO功能Ⅲ級的患者中11例改善至Ⅱ級，1例Ⅱ級的患者改善至Ⅰ級，1例Ⅱ級的患者加重至Ⅲ級。而且在進行CPET過程中無嚴重不良事件發生。

表1 34例肺動脈高壓患者靶向藥物治療前后各數據比較（ ±s）

Pearson相關分析提示（表2）：通過超聲心動圖估測的肺動脈收縮壓與右心導管測得的肺動脈收縮壓、平均壓水平顯著相關（分別為r=0.673，P＜0.001；r=0.650，P＜0.001）。NT-proBNP 與 VO2peak/kg、VE/VCO2斜率、VE/VCO2最低值、VE/VO2最低值均相關（r=- 0.395，r=0.383，r=0.484，r=0.428，P均 ＜0.05）；6分 鐘 步 行 距 離 與 VO2peak、VO2peak/kg、VE/VCO2斜 率 相 關（r=0.603，r=0.564，r=-0.607，P均＜0.05）。左心室舒張末期內徑與VO2peak、峰值氧脈搏、VE/VCO2最低值、峰值功 率、 峰 值 PetCO2相 關（r=0.528，r=0.665，r=-0.352，r=0.434，r=0.406，P 均 ＜0.05）。 右心室舒張末期內徑和左心室舒張末期內徑的比值，與VO2peak、VO2peak/kg、靜息VE/VCO2、VE/VCO2最低值、VE/VO2最低值、峰值功率均相關（r=-0.400，r=-0.373，r=0.415，r=0.410，r=0.375，r=-0.419，P均 ＜0.05）。超聲估測的肺動脈收縮壓與上述CPET各指標均無顯著相關性。右心導管測的肺血管阻力與峰值PetCO2顯著相關（r=-0.526，P=0.008）。

表2 心肺運動試驗各參數與傳統臨床評估指標之間的相關分析結果

3 討論

CPET是目前無創評價心功能的金標準，可以從病理生理學角度全面、定量地評價心血管、呼吸、骨骼肌對運動的反應，在PAH的診斷、治療和預后評估中有重要作用，特別是VO2peak、VE/VCO2等指標已成為PAH患者新的評估指標[9-10]。

本研究通過CPET評價第一大類PH患者（包括特發/可遺傳性PAH、先天性心臟病/結締組織病相關性PAH）應用靶向藥物的療效。結果顯示，經靶向藥物治療后，氧代謝指標包括VO2peak、VO2peak/kg、峰值氧脈搏等顯著升高，通氣量與二氧化碳、氧的比值關系的指標包括VE/VCO2斜率、VE/VCO2最低值、VE/VO2最低值均顯著降低，提示治療后患者心肺功能狀態顯著改善，這與國內外既往研究結果一致。VO2peak、VO2peak/kg仍然是目前對PAH患者制定治療方案時應用最廣泛的評估指標之一。Wensel等[5]發現VO2peak和VE/VCO2可以評價特發/家族性PAH患者療效并預測預后。Groepenhoff等[10]研究提示經靶向藥物治療后部分患者VO2peak明顯改善，而且與右心室射血分數的改善顯著相關，更重要的是這種與治療相關的有氧代謝能力的變化，包括VO2和氧脈搏的改善往往提示預后良好。

本研究中CPET指標顯著改善，伴隨NT-proBNP、6分鐘步行距離、肺動脈收縮壓等臨床指標的顯著改善；而且CPET的指標與傳統的臨床評估指標相關性很好，提示CPET可以有效定量地評估PAH患者的心肺功能狀態和靶向藥物療效。STRIDE-1研究是第一個也是唯一一個將6分鐘步行距離和CPET的指標作為主要終點的研究，然而該研究卻發現：應用西他生坦治療PAH后可以提高患者的6分鐘步行距離，卻不能改善VO2peak，而且這兩項指標也不相關，考慮當時的主要原因是缺乏CPET的標準操作流程和經驗不足[11]。隨著經驗的積累和技術的改進，Oudiz等[12]在之后的研究中發現6分鐘步行距離與CPET的指標之間的相關性得到了改善。因此2009年歐洲心臟病學會/歐洲呼吸病學會指南[13]建議PH患者進行良好質控的CPET，才更有利于真實客觀地反映患者的心肺功能狀況。在近些年的有關PAH的研究中觀察到，一些CPET指標顯著變化[14-15]。

綜上所述，本研究顯示CPET可以定量地評價PAH患者的靶向藥物療效，與傳統指標相關性較好，同時強調PAH患者進行良好質量控制的CPET。當然，未來仍需要更大樣本量的前瞻性對照研究來進一步評價CPET在各種PAH中的療效評估和預后評價中的價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突