比較心臟CT血管造影與經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢測左心耳封堵術(shù)后殘余分流和器械相關(guān)血栓的價(jià)值

沐回凱，孫煌，李銳潔，孟照輝，彭云珠，孫鉞，鐘蕾，馬米爾，羅薇

目前世界上約有超過3 000萬心房顫動(dòng)（房顫）患者[1]，我國房顫患者約為1 000萬，且發(fā)病率逐年增長[2]。房顫最嚴(yán)重的并發(fā)癥是腦卒中，其中非瓣膜性房顫患者90%栓子來源于左心耳。目前，房顫患者常通過華法林和（或）新型口服抗凝藥物來預(yù)防血栓形成和腦卒中發(fā)生。然而相當(dāng)一部分房顫患者存在口服抗凝禁忌證，對(duì)于這部分患者，左心耳封堵術(shù)已被證明預(yù)防腦卒中的安全性、有效性不劣于華法林[3]。為保證左心耳封堵術(shù)的長期療效，常用經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖（TEE）對(duì)左心耳封堵器器械殘余分流（PDL）、器械相關(guān)血栓（DRT）及不良事件進(jìn)行監(jiān)測，以評(píng)估封堵效果。但TEE是有創(chuàng)的、主觀的，個(gè)人經(jīng)驗(yàn)可使結(jié)果出現(xiàn)偏倚，鑒于心臟CT血管造影（CCTA）的相對(duì)無創(chuàng)性，且具有較高的空間分辨率和三維評(píng)估能力，CCTA越來越多地用于左心耳封堵術(shù)前評(píng)估[4]。目前，CCTA在左心耳封堵術(shù)后應(yīng)用的研究數(shù)據(jù)較少，本研究試圖比較CCTA、TEE兩種影像方法用于左心耳封堵術(shù)后隨訪檢測殘PDL、DRT的效果。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入我院2017年7月至2019年8月行左心耳封堵術(shù)的非瓣膜性房顫患者。納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：（1）CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分；（2） 滿足下列條件之一：①不能或不愿意長期規(guī)范抗凝治療；②規(guī)范抗凝治療后仍發(fā)生腦卒中或栓塞事件；③ HASBLED評(píng)分≥3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） CHA2DS2-VASC評(píng)分＜1分；（2）左心房內(nèi)徑＞65 mm、TEE發(fā)現(xiàn)心內(nèi)血栓形成、二尖瓣嚴(yán)重病變或心包積液＞3 mm；（3）預(yù)計(jì)生存期＜1年的患者；（4）需華法林抗凝治療的除房顫外其他疾病者；（5）存在右向左分流的先天性心臟病或操作路徑上有血栓或夾層形成的患者；（6）擬擇期心外科手術(shù)者；（7）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜35%或NYHA心功能Ⅳ級(jí)且暫未糾正者[5]。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

術(shù)前準(zhǔn)備：術(shù)前常規(guī)行實(shí)驗(yàn)室檢查及心電圖、24 h動(dòng)態(tài)心電圖、X線胸片、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查；此外患者均術(shù)前接受TEE、左心房CT檢查，以除外血栓[6]；術(shù)前3 d停用華法林，使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＜2.0；如使用新型口服抗凝藥物或低分子肝素，則術(shù)前1 d停用。

手術(shù)操作：手術(shù)在全麻下使用數(shù)控減影血管造影術(shù)及TEE指導(dǎo)，在卵圓窩的后下方經(jīng)房間隔穿刺后將輸送導(dǎo)管至左心耳開口，通過豬尾導(dǎo)管行左心耳造影；結(jié)合TEE并針對(duì)左心耳不同形態(tài)選擇不同類型封堵器[7]，測量左心耳開口直徑、深度、著陸區(qū)大小以選擇封堵器型號(hào)（壓縮比在8%～20%）；將封堵器送至左心耳頸部展開，滿足封堵條件（例如“pass”原則）后釋放封堵器；重復(fù)造影，結(jié)束手術(shù)。

術(shù)后處理及隨訪： （1）術(shù)后轉(zhuǎn)入監(jiān)護(hù)室觀察，2 h后行床旁心包積液探查，如患者無明顯異常，第2天轉(zhuǎn)入普通病房。（2）出院后口服利伐沙班（10～20 mg，口服2次/d）或達(dá)比加群（110～150 mg口服，2次/d）或華法林（3 mg起始量，1次/d），于術(shù)后45 d和6個(gè)月使用TEE和CCTA進(jìn)行隨訪監(jiān)測。45 d隨訪時(shí)，如TEE示器械殘余分流＜5 mm，停用口服抗凝藥物，改服阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d，至術(shù)后6個(gè)月；否則繼續(xù)口服抗凝藥物直至術(shù)后6個(gè)月；6個(gè)月隨訪時(shí)，如TEE示無器械殘余分流，則改服阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d至終生。華法林服用期間，至少每兩周監(jiān)測一次INR并控制在2.0～3.0。

觀察指標(biāo)：收集所有患者的資料包括基線特征、術(shù)中操作情況及隨訪結(jié)果，主要觀察術(shù)后45 d、術(shù)后6個(gè)月時(shí)TEE與CCTA檢查結(jié)果及發(fā)生的主要不良事件。TEE所用儀器是西門子PRIME ACUON SC2000，探頭是Z6Ms經(jīng)食道探頭，由兩名高年資醫(yī)師合作完成操作及診斷，如圖1所示，PDL定義為超聲下可見左心房向左心耳有殘余血液分流；DRT定義為附著于封堵器在或不在心耳內(nèi)、邊界分明且區(qū)別于梳狀肌的回聲團(tuán)塊。CCTA檢查所用的設(shè)備是西門子64層螺旋CT，讀片及報(bào)告由一名經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資醫(yī)師完成，如圖2示，PDL定義為左心房向左心耳內(nèi)有對(duì)比劑延遲充填，DRT定義為附著于封堵器在或不在心耳內(nèi)的低密度片狀或團(tuán)狀充盈缺損。主要不良事件包括死亡、腦卒中、全身性栓塞、封堵器表面血栓、有血流動(dòng)力學(xué)影響心包積液、血管并發(fā)癥、短暫性腦缺血發(fā)作等。

圖1 經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖示左心耳封堵器器械殘余分流（箭頭所指）

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比或率（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)和fisher精確概率法進(jìn)行比較。配對(duì)卡方檢驗(yàn)采用McNemar法進(jìn)行。以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 49例房顫患者的基線特征及隨訪情況

49例房顫患者成功行左心耳封堵術(shù)，無大手術(shù)或圍手術(shù)期并發(fā)癥。49例房顫患者的基線特征見表1。釋放封堵器后，2例患者出現(xiàn)PDL＜3 mm。出院時(shí)，44例（89.8%）患者服用達(dá)比加群或利伐沙班，5例（10.2%）患者服用華法林。術(shù)后45 d，49例患者完成TEE和CCTA隨訪，術(shù)后6個(gè)月，39例患者完成TEE和CCTA隨訪，3例患者因不能耐受TEE檢查拒絕隨訪，7例患者未準(zhǔn)時(shí)隨訪。

圖2 心臟CT血管造影示左心耳內(nèi)對(duì)比劑延遲充填（箭頭所指）

2.2 術(shù)后45 d隨訪結(jié)果

49例患者中，TEE的PDL檢出率為67.3%（33/49），其中WatchmanTM封堵器24例，LambreTM封堵器9例；CCTA的PDL檢出率為87.8%（43/49），其中WatchmanTM封堵器32例，LambreTM封堵器11例。CCTA與TEE的PDL檢出率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006）。針對(duì)兩種封堵器，CCTA的PDL檢出率與TEE的PDL檢出率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。TEE提示存在PDL的患者與無PDL的患者相比左心室射血分?jǐn)?shù)較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015），其他指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05，表2）。另外，TEE和CCTA發(fā)現(xiàn)同一例患者出現(xiàn)DRT。CCTA提示2例患者存在心包積液（最大深度 ＜3 mm）。

2.3 術(shù)后6個(gè)月隨訪結(jié)果

39例患者中，TEE的PDL檢出率為20.5%（8/39），CCTA的PDL檢出率為84.6%（33/39），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。術(shù)后45 d隨訪時(shí)存在DRT的1例患者在6個(gè)月隨訪時(shí)TEE和CCTA均顯示血栓猶在，TEE顯示血栓大小從23 mm×8 mm縮小到14 mm×3.4 mm。

表1 49例心房顫動(dòng)患者的基線特征[例(%)]

表2 術(shù)后45 d隨訪時(shí)檢出與未檢出PDL患者的基線特征比較[例(%)]

術(shù)后6個(gè)月隨訪時(shí)，術(shù)后45 d隨訪TEE檢出PDL的患者中仍有7例TEE提示PDL，其中5例PDL較前減少，2例PDL較前無明顯變化。術(shù)后45 d隨訪TEE未檢出PDL患者中，在術(shù)后6個(gè)月隨訪時(shí)1例TEE提示PDL（在左心耳0°和135°均發(fā)現(xiàn)4 mm的PDL），該患者兩次隨訪CCTA均檢出PDL。

術(shù)后6個(gè)月隨訪時(shí)，術(shù)后45 d CCTA提示心包積液的2例患者，心包積液消失。1例患者因頭外傷致蛛網(wǎng)膜下腔出血，經(jīng)外科處理后無明顯后遺癥；1例患者出現(xiàn)心原性腦梗死伴消化道出血，予以?？铺幚砗竽壳巴Ｓ每鼓幬?，在康復(fù)治療中，該患者45 d隨訪時(shí)僅TEE發(fā)現(xiàn)PDL，TEE和CCTA均未檢出DRT，血栓來源尚不清楚。另2例患者出現(xiàn)輕度眼底出血，停用抗凝藥物后出血消失。其余隨訪患者無新發(fā)腦卒中、心臟壓塞、出血、全身栓塞或死亡等不良事件發(fā)生。

3 討論

左心耳封堵術(shù)后PDL會(huì)導(dǎo)致左心耳處于相對(duì)開放狀態(tài)，心房內(nèi)血液經(jīng)封堵器與心耳交通，致血液流動(dòng)紊亂、停滯，血小板黏度增強(qiáng)，栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加。目前各大研究對(duì)PDL的定義不一，PROTECT-AF研究[8]定義為TEE示封堵器周圍血流直徑≥5 mm，PLAATO研究[9]則定義為直徑≥3 mm。但是，無殘余血流通過左心耳（PDL為0 mm）才是真正意義的完全封堵。

本研究中，左心耳封堵術(shù)后45 d及6個(gè)月隨訪時(shí)CCTA較TEE檢測到的PDL比例更高且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明CCTA對(duì)比TEE有更高的PDL檢出率。Jaguszewski等[10]首次使用CCTA和TEE對(duì)左心耳封堵術(shù)后患者進(jìn)行隨訪評(píng)估，分別診斷了62%和36%的PDL。Qamar等[11]發(fā)表的目前樣本量最大、隨訪期限最長的對(duì)比研究中，102例房顫患者在左心耳封堵術(shù)后使用CCTA和TEE隨訪，分別診斷了52%和35%的PDL，肯定了CCTA的敏感度。本研究結(jié)果趨勢與上述一致，值得注意的是，Qamar等[11]還對(duì)PDL機(jī)制進(jìn)行探討，得出CCTA能幫助鑒別泄漏機(jī)制的結(jié)論。與此同時(shí)，在本研究術(shù)后45 d隨訪或是6個(gè)月隨訪時(shí)，CCTA提示DRT較TEE一致，表明CCTA尚未表現(xiàn)明顯優(yōu)勢。但有研究指出低劑量雙源心臟CT診斷左心耳血栓的特異度為85.7%、敏感度為100%、診斷準(zhǔn)確性為86.1%，低劑量延遲增強(qiáng)提高了其對(duì)左心耳正常解剖結(jié)構(gòu)和血栓的鑒別[12]。

另外，有研究通過犬動(dòng)物模型，解剖后發(fā)現(xiàn)左心耳封堵術(shù)后45 d時(shí)左心耳便可完全封閉，各大型研究亦以術(shù)后45 d TEE檢查PDL結(jié)果為調(diào)整抗栓方案的依據(jù)之一[13]。從本研究CCTA結(jié)果來看，術(shù)后6個(gè)月時(shí)仍有很大比例患者的左心耳未能完全封堵，說明針對(duì)人類而言，左心耳封堵術(shù)后完全封堵左心耳可能不止45 d。同時(shí)，兩次隨訪TEE的PDL下降幅度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于CCTA，可能原因除了失訪患者PDL陽性率偏高外，還可能與Jaguszewski等[10]研究結(jié)論相關(guān)：心臟CT中顯示對(duì)比劑向左心耳內(nèi)充填，約90%充填區(qū)域位于左心耳開口靠后的位置。TEE篩查PDL以0°、45°、90°、135°為常規(guī)觀察角度，而CCTA示靠后的較細(xì)小PDL可能需要更大的角度才能發(fā)現(xiàn)。另外可能的原因與結(jié)果描述的一樣：1例患者在術(shù)后45 d隨訪TEE未檢出PDL，而6個(gè)月隨訪時(shí)檢出PDL，提示操作者的經(jīng)驗(yàn)也可能造成TEE結(jié)果的偏倚。

Saw等[14]研究顯示，3～12個(gè)月隨訪中，TEE檢出PDL的比例從68.5%降至56.7%，三種封堵器（AmplatzerTM、AmuletTM和WatchmanTM封堵器）的PDL檢出率并無差別。在本研究中，兩種封堵器的PDL檢出率在兩次隨訪中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且不良事件的發(fā)生與PDL亦未表現(xiàn)出有意義的相關(guān)性。除了PDL，PROTECT-AF研究、 EWOLUTION研究的2年隨訪結(jié)果顯示DRT亦不是腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、全身系統(tǒng)性栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]，這與本研究結(jié)果一致。但另一項(xiàng)多中心注冊研究顯示，DRT年發(fā)生率高達(dá)7.2%，與缺血性腦卒中顯著相關(guān)[16]，說明DRT與不良事件的相關(guān)性仍值得討論。

根據(jù)PREVAIL研究及 PROTECTAF研究5年隨訪結(jié)果，WatchmanTM封堵器在非瓣膜性房顫患者中預(yù)防腦卒中效果與華法林效果相當(dāng)，在減少大出血，特別是降低出血性腦卒中發(fā)生率和死亡率尤為顯著[3]。EVOLUTION研究[17]提示左心耳封堵植入未成功率、手術(shù)相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率均＜4%，低于PROTECT-AF研究（8.7%）和PREVAL研究（4.2%）。而在本研究中，納入患者CHA2DS2-VASc平均評(píng)分較低，為（3.24 ±1.28）分，隨訪時(shí)間較短（6個(gè)月），失訪率超過20%，且約90%患者術(shù)后服用療效更好的新型口服抗凝藥物。在諸多利好因素下仍有1例患者發(fā)生封堵器表面血栓，另1例患者出現(xiàn)心原性腦梗死，不良事件發(fā)生率為4.1%。對(duì)比來看，與PREVAL研究結(jié)果持平而高于EVOLUTION研究，左心耳封堵術(shù)預(yù)防栓塞事件的有效性還需進(jìn)一步研究證實(shí)。自2002年第一臺(tái)左心耳封堵術(shù)成功以來，該術(shù)式以操作簡便、有效性和安全性較高等優(yōu)勢越來越受歡迎。2012年至今，歐洲心臟病學(xué)會(huì)房顫管理指南始終將左心耳封堵術(shù)作為ⅡB類推薦[18]，可能原因除了左心耳封堵術(shù)式本身安全性和有效性存在爭議外，左心耳封堵術(shù)后抗栓策略及影像學(xué)方法仍值得討論。

本研究還顯示，檢出PDL的患者左心室射血分?jǐn)?shù)高于未檢出患者，考慮與心臟單位時(shí)間射血越多，心房殘余血液越少，越利于心耳完成內(nèi)皮化的緣故。本研究選取了不同的抗凝藥物抗栓治療，包括新型抗凝藥物（達(dá)比加群和利伐沙班）以及華法林治療，使用不同抗凝藥物的患者，TEE示PDL、DRT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DPL、DRT形成與房顫類型、封堵器型號(hào)、左心耳形態(tài)、二尖瓣反流均不存在有意義的相關(guān)性。

綜合來看，CCTA對(duì)比TEE相對(duì)無創(chuàng)，PDL檢出更敏感，且能區(qū)分殘余分流類型以及顯示低敏感度血栓，是一種適合左心耳封堵術(shù)后評(píng)價(jià)PDL、DRT及并發(fā)癥的非侵入性影像學(xué)方法。但在DRT評(píng)價(jià)上，CCTA對(duì)比TEE無明顯優(yōu)勢，且有成本較高、放射劑量較大、個(gè)體排斥反應(yīng)等限制，特別是腎功能不全和估算腎小球?yàn)V過率＜30 ml/（min·1.73 m2）的患者，有誘發(fā)對(duì)比劑腎病的危險(xiǎn)[19]。因此，現(xiàn)階段TEE仍是左心耳封堵術(shù)后監(jiān)測的首選，CCTA可以作為TEE的輔助檢查方法。雖然PDL相關(guān)的臨床意義尚不清楚，但從CCTA結(jié)果來看，左心耳封堵術(shù)后45 d似乎不足以完全封堵左心耳，目前TEE結(jié)果作為左心耳封堵術(shù)后抗栓方案調(diào)整依據(jù)的可靠性值得懷疑。

本研究是國內(nèi)少有的同時(shí)將CCTA和TEE作為左心耳封堵術(shù)后監(jiān)測手段進(jìn)行應(yīng)用的研究，囊括了目前應(yīng)用最廣的WatchmanTM封堵器和我國自行研究的LambreTM封堵器，盡管應(yīng)用這兩種封堵器的PDL、DRT的檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但為今后的類似研究提供了經(jīng)驗(yàn)。另外，本研究是一個(gè)小樣本量的前瞻性研究，隨訪時(shí)間短、隨訪次數(shù)少，臨床事件發(fā)生率低，且未能對(duì)CCTA檢出的PDL進(jìn)行定位和定量。雖然左心耳封堵術(shù)后CCTA檢出PDL比例更高，但是與TEE相比，CCTA顯示PDL的臨床意義尚不清楚，還需開展更大的多中心對(duì)比研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突