普瑞巴林聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片用于晚期前列腺癌癌性疼痛治療的有效性研究

鄭蓓潔 張紅芹 陳雪青

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院麻醉科（上海 200127）

前列腺癌在我國(guó)男性癌癥發(fā)病率中排第6 位，發(fā)病率增長(zhǎng)最快[1]，近年，隨著人口老齡化與飲食結(jié)構(gòu)的改變，前列腺癌的患病率呈逐年上升的趨勢(shì)。 前列腺癌早期常無癥狀，隨著腫瘤的發(fā)展，可出現(xiàn)進(jìn)行性排尿困難，也會(huì)導(dǎo)致會(huì)陰部疼痛、放射痛。 晚期前列腺癌患者常有腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移等，患者主訴疼痛。 一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，59%的癌癥患者、64%的晚期疾病患者和33%的治愈性患者均出現(xiàn)疼痛，對(duì)晚期腫瘤的患者與家屬，有效地緩解疼痛可以提高整個(gè)家庭的生活質(zhì)量[2]。

前列腺癌晚期患者老年男性居多， 其中部分患者由于高齡、 發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)已多處轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)與其他治療指征，或者曾經(jīng)采用的治療方法療效不佳，最后往往僅使用鎮(zhèn)痛藥物作為其姑息治療的唯一方法， 我們此次研究也主要針對(duì)這部分患者人群進(jìn)行。 將抗驚厥藥普瑞巴林與強(qiáng)阿片類藥物鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)用，治療晚期前列腺癌疼痛，在國(guó)內(nèi)應(yīng)用并不廣泛[3]。 此次研究探討這一治療方案的有效性及安全性， 希望為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

2018 年5 月-2020 年5 月至上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院麻醉科疼痛門診就診的晚期前列腺癌伴疼痛患者，①納入標(biāo)準(zhǔn)：據(jù)前列腺癌的分期標(biāo)準(zhǔn)符合晚期的患者[4]（參照《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》晚期前列腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確診）；采用藥物鎮(zhèn)痛作為目前唯一姑息治療方法；預(yù)期存活時(shí)間＞3 月；簽署知情同意書。 ②排除標(biāo)準(zhǔn)：患者合并心、腦、肝、腎重要臟器嚴(yán)重功能障礙等嚴(yán)重疾病者； 輕度疼痛（NRS 疼痛評(píng)分＜3 分）而無需使用強(qiáng)阿片類藥物治療者；有認(rèn)知功能障礙無法進(jìn)行疼痛評(píng)估者； 涉及使用藥物或原料過敏者；不能耐受此次藥物治療者。

采用區(qū)組隨機(jī)數(shù)字表方法，40 名患者隨機(jī)分為聯(lián)用組（普瑞巴林聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片）與單藥組（僅使用鹽酸羥考酮緩釋片）各20 例，聯(lián)用組年齡（71.8±9.07）歲，單藥組年齡（73.2±9.15）歲，兩組患者年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

二、研究方法

所有入組的晚期前列腺癌疼痛患者，使用鹽酸羥考酮緩釋片（奧施康定 萌蒂（中國(guó)）制藥有限公司規(guī)格:10mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20140125；規(guī)格：40mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20140127）藥物劑量均從10mg 起始，依據(jù)2016 版《NCCN 成人癌痛指南》 中奧施康定滴定原則進(jìn)行滴定及劑量調(diào)整[5]。單藥組：僅使用鹽酸羥考酮緩釋片進(jìn)行鎮(zhèn)痛；聯(lián)用組：使用鹽酸羥考酮緩釋片的基礎(chǔ)上，聯(lián)用普瑞巴林（萊瑞克 重慶賽維藥業(yè)有限公司，規(guī)格:75mg/ 片，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20130073），第1 日75mg，睡前口服；第2日起75mg，每日早晚各1 次，口服。 此次研究流程圖參見圖1。

圖1 研究流程圖

三、評(píng)價(jià)指標(biāo)

主要評(píng)價(jià)指標(biāo)： 在起始用藥后1 周、2 周、4 周與8周，①采用數(shù)字評(píng)分法（Numerical Rating Scales,NRS），對(duì)患者疼痛主觀評(píng)分，根據(jù)疼痛程度0-10 進(jìn)行評(píng)分；②藥物相關(guān)的起效時(shí)間、疼痛緩解持續(xù)時(shí)間、日最高鹽酸羥考酮緩釋片用量，側(cè)面進(jìn)行鎮(zhèn)痛效果的評(píng)估；

次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：觀察是否有惡心、嘔吐、便秘、頭暈等藥物不良反應(yīng)。

四、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間年齡的比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)數(shù)據(jù)與組間數(shù)據(jù)的比較采用重復(fù)測(cè)量協(xié)方差分析。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、NRS 疼痛評(píng)分

兩組患者用藥后疼痛NRS 評(píng)分均有明顯下降，兩組治療用藥均可緩解晚期前列腺癌疼痛。 組間比較，用藥前兩組NRS 評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；用藥后兩組NRS 較治療前均有較明顯下降（P＜0.01）；用藥后1 周、2 周，聯(lián)用組較單藥組NRS 下降明顯， 組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2 月后隨訪，聯(lián)用組較單藥組NRS 評(píng)分差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)晚期前列腺癌患者，普瑞巴林聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片疼痛緩解療效優(yōu)于單獨(dú)使用，及早使用可以更快達(dá)到鎮(zhèn)痛目標(biāo)。（見表1）

表1 兩組患者各時(shí)間段NRS 評(píng)分對(duì)比

二、鎮(zhèn)痛藥物相關(guān)參數(shù)

通過組間數(shù)據(jù)比較， 我們發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛相關(guān)指標(biāo)評(píng)分中，聯(lián)用組的患者鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間明顯增加，而最高日用量低于單藥組， 但兩組間起效時(shí)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表2）。

表2 兩組患者鎮(zhèn)痛相關(guān)指標(biāo)比較

三、不良反應(yīng)及安全性評(píng)價(jià)

兩組患者不良反應(yīng)比較，聯(lián)用組出現(xiàn)8 例（發(fā)生率40%），其中便秘3 例，惡心嘔吐3 例，頭暈1 例，皮膚瘙癢1 例；單藥組共發(fā)生10 例（發(fā)生率50%），其中便秘5例，惡心嘔吐3 例，排尿困難2 例，與對(duì)照組比較，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組；同時(shí)，兩組患者在用藥過程中均未出現(xiàn)明顯心、肝、腎臟器的副作用。

討 論

鹽酸羥考酮緩釋片是一種半合成純阿片受體激動(dòng)劑，采用Acrocontin 控釋技術(shù),藥物在體內(nèi)呈雙向吸收峰，38%的即釋部分可在1 h 內(nèi)快速起效，62% 的緩釋部分可維持病人血藥濃度持續(xù)12 小時(shí)[6]。 目前晚期前列腺癌疼痛姑息治療常采用鹽酸羥考酮緩釋片進(jìn)行鎮(zhèn)痛，相較于嗎啡，鹽酸羥考酮副作用較小，起效快，易于劑量滴定， 無封頂效應(yīng)等特點(diǎn)。 但隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)、用藥物劑量的增大，患者便秘加重，甚至可能出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜、認(rèn)知功能障礙[7]。 部分患者即便使用了大劑量的強(qiáng)阿片類藥，疼痛仍然不能得到較為滿意的緩解。

普瑞巴林與加巴噴丁都是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中， 與電壓門控鈣離子通道α2-δ 亞單位結(jié)合的藥物，目前臨床上常被用于神經(jīng)病理性疼痛治療[8]。 而普瑞巴林比加巴噴丁具有更好的生物利用度和線性藥動(dòng)學(xué)、滴定更快、起效較快[9]。近年一些研究顯示[10]，難治性癌痛往往與神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)，所以在癌痛的藥物治療中，可聯(lián)合使用強(qiáng)阿片類藥物與抗驚厥藥，鎮(zhèn)痛效果更佳。 兩者藥物聯(lián)用后，一方面可減少?gòu)?qiáng)阿片類藥物的使用劑量，繼而由于大劑量用藥所致的各種不良反應(yīng)也會(huì)相應(yīng)減少；另一方面，由于抗驚厥藥的神經(jīng)病理性疼痛治療作用，晚期前列腺癌患者疼痛緩解效果更佳，疼痛控制更加穩(wěn)定。

疼痛的評(píng)估較為主觀化也確有不足， 故此次研究中另外采用了其他客觀指標(biāo)進(jìn)行分析，如：起效時(shí)間、鎮(zhèn)痛藥物的持續(xù)時(shí)間以及患者使用的鹽酸羥考酮的日最高劑量。 從側(cè)面來評(píng)估聯(lián)用后，普瑞巴林的益處，結(jié)果顯示： 聯(lián)用不僅減少了患者強(qiáng)阿片類藥物的使用劑量，由于增強(qiáng)了鎮(zhèn)痛的效果，也延長(zhǎng)了其作用時(shí)間。 但統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果顯示，不管聯(lián)用與否，對(duì)鎮(zhèn)痛的起效時(shí)間并無改善。

通過本研究，我們發(fā)現(xiàn)：將普瑞巴林與鹽酸羥考酮緩釋片進(jìn)行聯(lián)用， 作用于晚期前列腺癌患者的疼痛治療，鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單獨(dú)使用鹽酸羥考酮緩釋片，不良反應(yīng)較少，安全性高，適合臨床進(jìn)行應(yīng)用。