阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者黃斑光密度的觀察性研究

張 靜，陳再洪，唐 姝

0引言

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是指夜間睡眠過程中上呼吸道反復發作的短暫的部分或完全阻塞使呼吸氣流減少甚至中斷，從而引起一系列病理生理反應的一組疾病，主要表現為睡眠過程中不規律打鼾，睡眠及呼吸節奏紊亂，導致憋氣、覺醒、呼吸暫停反復出現，晨起頭疼、白天嗜睡、精神疲憊和認知能力下降，嚴重者還可出現心理、智力、行為異常[1]。OSAHS發病率為2%～4%，中年人群發病率甚至達到10%[2-3]。OSAHS的診斷及治療涉及多個學科，不僅已被證實是代謝綜合征、心腦血管疾病的獨立危險因素，同時也涉及眼科、口腔科、耳鼻喉科等諸多學科。

國內外研究發現，OSAHS與眾多眼部疾病有關，包括青光眼、視盤水腫、視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(central serous chorioretinopathy，CSC)、視網膜病變等[2-7]。而目前國內對OSAHS患者與眼底疾病的研究多集中在視乳頭視網膜神經纖維層厚度方面的研究[3-8]，缺乏對OSAHS患者黃斑區早期功能的評價。黃斑色素(macular pigment，MP)可作為抗氧化劑清除氧自由基及游離氧，保護黃斑的正常功能，減少眩光和色差、增加對比敏感度從而捉高視功能，穩定黃斑區視網膜神經細胞及視網膜色素上皮細胞功能，預防及延緩黃斑變性的發生發展[9-10]。黃斑光密度(macular pigment optical density，MPOD)是黃斑色素密度在活體的體現及功能評價[11-12]。既往大量研究發現年齡相關性黃斑變性(ARMD)患者MPOD較正常對照組明顯減低[13-14]，但目前國內尚缺乏對OSAHS患者黃斑區MPOD的相關研究，故本研究運用眼底光譜反射測量法對OSAHS患者的平均MPOD(mean MPOD)及最大MPOD(max MPOD)值進行測量，通過觀察OSAHS患者黃斑區平均/最大MPOD值的改變，探討OSAHS是否是黃斑病變的高危因素。

1對象和方法

1.1對象收集2019-01/12在重慶市急救醫療中心就診的打鼾患者，所有患者均進行多導睡眠檢測(polysomnography，PSG)，并均由同一醫生對完成PSG檢測者進行宣講，自愿參與眼部篩查的患者納入本研究。本研究最終納入OSAHS患者70例作為觀察組，其中男40例，女30例；平均年齡45.76±2.85歲。同時納入體檢健康者32例作為對照組，其中男20例，女12例；平均年齡46.47±2.53歲。納入標準：(1)年齡40～50歲；(2)觀察組患者均經PSG監測確診為OSAHS；(3)矯正視力達1.0及以上，且近視度數小于3D；(4)數字眼底照相檢查儀檢查圖像清晰，系統能自動分析平均及最大MPOD值；(5)長期在重慶地區居住生活。排除標準：(1)既往有眼底病、青光眼、白內障等眼部疾病者及有青光眼家族史者；(2)有糖尿病、高血壓等可能引起眼底視網膜發生改變的基礎疾病；(3)非接觸眼壓大于21mmHg，雙眼眼壓差大于5mmHg。兩組受檢者性別構成比、平均年齡比較，差異均無統計學意義(χ2=0.26，P=0.61；t=-1.211，P=0.229)。本研究經重慶市急救醫療中心倫理委員會審核批準，并取得受檢者及其家屬的知情同意，簽署知情同意書。

1.2方法本研究各項檢查均采用單盲方式，檢查者對受檢者的分組不知情，均取受檢者右眼數據進行分析。觀察組患者均按國際標準方法進行PSG，呼吸暫停指數(apnea hyponea index，AHI)超過5次/h即診斷為OSAHS，根據AHI將OSAHS分為輕、中、重度，AHI為5～14次/h為輕度，AHI為15～29次/h為中度，AHI≥30次/h為重度[1]。兩組受檢者均采用數字眼底照相檢查儀(Visucam 200)進行MPOD檢查，采用單波長(460nm)眼底光譜反射法測量患者距黃斑中心凹7°圓形視網膜區域的黃斑色素密度(圖1)，每位受檢者由同一位檢查者檢查3次，取平均值。

圖1 MPOD值測量圖片。

2結果

2.1兩組受檢者MPOD值比較觀察組受檢者黃斑區平均MPOD值(0.0916±0.0149Log unit)小于對照組(0.1193±0.0159Log unit)，最大MPOD值(0.2675±0.0419Log unit)也小于對照組(0.3235±0.0400Log unit)，差異均有統計學意義(t=-8.715、-6.354，均P<0.001)。本研究觀察組納入OSAHS患者70例，其中輕度12例，中度17例，重度41例。不同嚴重程度OSAHS患者和對照組受檢者平均MPOD值、最大MPOD值比較，差異有統計學差異(F=45.847、16.686，均P<0.001)，OSAHS病情越嚴重，患者平均MPOD值和最大MPOD值均越小(表1，圖2)。

表1 兩組受檢者MPOD值比較

圖2 兩組受檢者MPOD值比較趨勢圖 A：平均MPOD值；B：最大MPOD值。

2.2 MPOD值與AHI的相關性分析對照組和觀察組AHI分別為3.281±1.0914、41.586±24.7127次/h，觀察組中輕、中、重度OSAHS患者AHI分別為11.125±2.9077、22.035±4.7218、58.607±17.4490次/h。Pearson相關性分析結果顯示，本研究納入受檢者平均MPOD值和最大MPOD值均與AHI呈負相關(r=-0.685、-0.492，均P<0.001)。

3討論

OSAHS是一種常見的睡眠障礙性疾病，其中30～49歲男性占10%，女性占3%；50～70歲男性占17%，女性占9%[15]。隨著人口老齡化、肥胖率及診斷技術的提高，OSAHS的發病率呈逐年上升的趨勢，并逐漸成為一個全球性的健康問題。鑒于OSAHS廣泛影響全身多系統，且其發病率逐年上升，故進一步了解OSAHS對全身各系統的影響顯得尤其重要，以對其影響做到早期干預，進一步防止某些疾病的發生發展。近年來，OSAHS對眼底疾病的影響，尤其對視網膜的影響也逐漸被重視和研究。但多集中于視乳頭視網膜神經纖維層厚度方面的研究[4-6，8]，少有對OSAHS患者黃斑區視網膜情況的觀察研究。

黃斑是視覺最敏感部位，其功能異常將直接影響視覺質量。黃斑色素主要分布于視網膜亨利纖維層、視網膜感光細胞外節膜盤及內層視網膜，由葉黃素和玉米黃素組成，在黃斑中央濃度最高，具有強大的抗氧化和對藍光的濾過及清除氧自由基的光防護作用，能在一定程度上阻止視網膜及視網膜色素上皮的損害，在維持黃斑正常功能方面起著重要作用[16]。而活體檢測黃斑色素密度難度大，目前各種方法均為通過光學檢測技術測量活體黃斑色素的濃度，即MPOD，其測量方法主要分為主觀及客觀兩種，主觀方法主要代表為異色閃爍光密度測量法(heterochromatic flicker photometry，HFP)、動態光密度測量法(motion photometry)；客觀方法主要代表為自體熒光光譜測量法(fundus autofluorescence，AF)及眼底光譜反射測量法(fundus reflectometry，FR)。既往發現不同測量方式之間得出的MPOD值一致性較差。本研究采用數字眼底照相檢查儀檢測MPOD值，這是一種新型數字眼底照相檢查儀，其采用眼底光譜反射測量法獲得眼底圖像，通過對圖像的處理獲得MPOD，其檢測時間短、重復檢測一致性較好、患者容易配合。MPOD是黃斑色素密度的體現及黃斑的功能評價指標，MPOD是黃斑色素吸收光線特性[11-12]的度量，數值上常用反射率(入射光量與反射光量之比)倒數的十進制對數表示[11]，以Log unit為單位。目前研究已發現許多眼底視網膜疾病可能與黃斑MPOD值減少密切相關，如ARMD患者MPOD較正常對照組有明顯減低[13-14]，糖尿病患者的MPOD也有所減少[17]，最近有報道開角型青光眼患者MPOD亦有所降低[18]。

本研究發現，OSAHS患者的平均/最大MPOD值均顯著小于對照組(P<0.001)，且進一步按照OSAHS嚴重程度進行分組比較，發現OSAHS越重的患者平均/最大MPOD減少越明顯，且平均/最大MPOD均與AHI呈顯著負相關關系(P<0.001)。分析OSAHS患者MPOD減少的原因可能有以下幾點：(1)OSAHS患者黃斑色素消耗過大。多項研究證實OSAHS導致的慢性間歇低氧將導致機體氧化應激反應增強，氧自由基增多[19]，而葉黃素通過清除氧自由基保護黃斑功能，故氧化應激增強狀態下，葉黃素消耗量極度增加，故引起MPOD減少。(2)黃斑色素聚集環境損傷。OSAHS患者睡眠期間間斷上呼吸道阻塞可導致缺氧、平均氧飽和度及最低氧飽和度降低，反復缺氧可導致視網膜神經節細胞受到損害、凋亡，視網膜變薄，導致黃斑色素聚集的微環境改變，從而導致MPOD的減少，而黃斑色素的進行性減少對黃斑區視細胞的保護功能進一步減弱，黃斑區視網膜微環境將進一步破壞，影響黃斑色素的聚集。本研究也發現，MPOD與AHI呈明顯的負相關性，即患者病情越嚴重，其平均及最大MPOD值減少越明顯。(3)視網膜微血管的改變。黃斑色素不能自身合成，需通過飲食攝入而進入血液循環，到達視網膜組織后高度選擇性地集中在黃斑中心凹附近，OSAHS患者夜間睡眠過程中間斷的缺氧導致內層視網膜的微血管異常[20]。關于OSAHS在系統性疾病中的病理生理學作用研究，主要證明其對血管的影響，這類患者表現為睡眠期間反復上呼吸道阻塞，隨之而來的是血氧分壓(PaO2)的降低及二氧化碳分壓(PaCO2)的升高，間斷的血管功能不全導致短暫的血氧不足及血管阻力增加，從而影響黃斑色素在黃斑中心的聚集。張蘭蘭等[21]發現OSAHS患者的眼動脈、睫狀后動脈、視網膜中央動脈的管腔內徑和血液流速均發生改變，其眼部血管自主調節功能較正常對照者減弱，且眼部血流(ocular blood flow，OBF)的減少常常在造成損傷之前就發生了，而引起這種減少的最主要原因是血管調節異常導致低灌注壓及自動調節不足，從而導致眼灌注的不穩定，引起局部缺血損傷，影響血液中黃斑色素向黃斑的聚集，最終導致MPOD值減少。

綜上所述，本研究發現OSAHS患者黃斑區平均/最大MPOD值明顯減少，其減少的程度與OSAHS的嚴重程度密切相關。黃斑色素是維持黃斑正常功能的一項重要指標，我們推測OSAHS可能是黃斑疾病的高危因素，但因本研究持續時間短，不能確定OSAHS患者中黃斑疾病的發病率，在以后的研究中將進一步追蹤OSAHS與黃斑疾病發病率的關系。其次，本研究樣本量較小，且未能對OSAHS患者進行黃斑色素體外補充干預，對OSAHS患者補充黃斑色素之后黃斑功能是否有所改善不明了，需在后續的研究中進一步探討。