胸中段食管癌3種調(diào)強放療計劃及心肺保護比較研究

張洪波，閆 冰，薛旭東，汪 琳 ，張 朋，沈 琦，錢立庭

中國每年新發(fā)食管癌數(shù)約占全球的42.5%，死亡數(shù)占全球的36.9%。食管癌在全球和中國的發(fā)病率排名分別為第7位和第6位，死亡率排名分別為第6位和第4位，2015年我國食管癌發(fā)病率和死亡率較2014年呈現(xiàn)下降趨勢[1-3]。我國是食管癌高發(fā)區(qū)且患者的5年生存率低于20%，放射治療是局部晚期食管癌的主要手段之一[4-5]。常規(guī)固定野調(diào)強放射治療(intensity modulated radiotherapy,IMRT)是當(dāng)前使用最廣泛的技術(shù)，容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(volumetric modulated arc therapy,VMAT)技術(shù)雖能顯著減少治療時間，但會增加危及器官低劑量區(qū)的照射體積[6]。螺旋斷層放射治療(tomotherapy,TOMO)是目前世界尖端的腫瘤放射治療設(shè)備，360度螺旋照射技術(shù)比IMRT技術(shù)具有更好的靶區(qū)覆蓋適形度及劑量均勻性[7]。該研究比較并探討中段食管癌TOMO、分段弧VMAT和IMRT放療計劃的劑量學(xué)差異和臨床應(yīng)用價值。

1 材料與方法

1.1 病例資料隨機選取2016年1月～2017年6月間中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的24例行放射治療的中段食管癌患者(按照AJCC癌癥分期第六版，cT1-4N0-1M0)進行回顧性分析，其中15例男性，9例女性，年齡53～97(73.33±10.84)歲，腫瘤靶體積(gross tumor volume,GTV)長度均值為7(4.13～7.23 )cm，GTV體積均值為25(12.08～49.80)cm3，計劃靶體積(plan target volume,PTV)體積均值為236.75(178.55～296.48)cm3。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 全部患者均有細胞學(xué)或組織學(xué)證實的食管中段鱗癌，按照AJCC第六版分期定義的胸中段；② 按照美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體力狀態(tài)評分為0～1分，可進半流質(zhì)；③ 既往無胸部放療史；④ 無其它部位食管病變、多中心病變。

1.2 方法

1.2.1CT模擬定位 患者均使用真空負壓墊固定，仰臥位雙臂上舉抱頭，自由平靜呼吸，美國GE公司CT模擬定位機行動脈增強螺旋掃描，層厚2.5 mm，掃描范圍從頸部至腹部，獲得的CT圖像傳輸至Pinnacle v9.10放療計劃系統(tǒng)。

1.2.2靶區(qū)和危及器官定義及勾畫 在縱隔窗寬250～350 HU、窗位30～50 HU由主管醫(yī)生按照ICRU82號文件執(zhí)行靶區(qū)勾畫及命名(international commission on radiation unit and measurements，ICRU)。在Pinnacle計劃系統(tǒng)上勾畫GTV、臨床靶區(qū)(clinic target volume，CTV)、PTV以及肺、脊髓和心臟等危及器官。GTV的確定通過食道造影、胸部增強CT、食道超聲內(nèi)鏡、頸部B超、PET-CT等影像、功能學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。CTV是由GTV前后左右均有外擴6～8 mm，上下外擴3 cm，對于解剖屏障予以適當(dāng)調(diào)整。CTV包括淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移率的縱隔引流區(qū)，高齡患者不包淋巴引流區(qū)。PTV是由CTV基礎(chǔ)上三維均勻外放0.5 cm。

1.2.3處方劑量及危及器官限量 4種計劃均需滿足95%的PTV體積接受100%的處方劑量60 Gy，分割模式為2 Gy/次，共30次。危及器官限量：①雙肺接受20 Gy劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比(V20)<25%，V5<60%；②心臟：接受40 Gy劑量照射的心臟體積占總體積的百分比(V40)<30%，V30<40%；③ 脊髓：脊髓最大量(max dose,Dmax)<45 Gy。

1.2.4治療計劃設(shè)計 IMRT和VMAT計劃均在Pinnacle 放療計劃系統(tǒng)上完成，治療時使用醫(yī)科達Synergy加速器6MV-X射線，MLCi2的加速器機頭；TOMO計劃是由Pinnacle計劃系統(tǒng)將CT圖像和勾畫好的感興趣區(qū)傳輸至TomoHDTM Version 2.1.0治療計劃系統(tǒng)上完成。① 固定野IMRT采用step and shoot出束方式，射野角度分別為150°、120°、40°、0°、320°和210°六個方向，最大子野數(shù)目60，最小子野面積5 cm2，最小子野跳數(shù)5 MU(monitor unit)；② VMAT采用6個分段弧的投照方式，具體是：先逆時針旋轉(zhuǎn)照射的3段分立弧為179°～120°、50°～310°和230°～181°，然后再順時針重復(fù)這3段弧進行照射。逆時針準(zhǔn)直器角度10°，順時針準(zhǔn)直器角度350°，控制點間隔為4°；③ TOMO采用部分遮擋方式，使射線盡量沿縱隔方向照射。鉛門寬度(field width)2.5 cm，調(diào)制因子(MF)2.2，螺距(pitch)0.287。

1.2.5劑量學(xué)參數(shù)評估 確保95%的PTV滿足處方劑量的前提下，評價不同計劃的靶區(qū)適形度指數(shù)(conformity index,CI)、均勻性指數(shù)(homogeneity index，HI)，雙肺V30、V20、V10、V5和平均劑量(dose mean，Dmean)，心臟V40、V30、Dmean，脊髓Dmax，以及3種計劃的出束時間(time,T)、機器治療跳數(shù)MU。CI的計算公式為：

其中，VT,ref處方劑量所覆蓋的PTV體積；VT為PTV的體積；Vref為處方等劑量線所覆蓋的總體積。CI越接近1表明靶區(qū)適形度越好。

HI的計算公式為：

其中，D2%和D98%分別是2%和98% PTV體積的受照劑量，可認為是近似“最大”和“最小”劑量；D50%是中位劑量。HI值越接近0，表明靶區(qū)均勻性越好。

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)劑量參數(shù)比較24例患者TOMO、VMAT和IMRT 3種計劃的計劃結(jié)果和劑量分布均能達到臨床處方劑量要求。圖1、2分別是其中一例患者的不同計劃的劑量體積直方圖以及相應(yīng)的劑量分布圖。由表1可知，TOMO計劃相比于VMAT和IMRT劑量HI方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.04、0.01)，IMRT和VMAT間HI差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.22)。靶區(qū)CI 3種不同計劃之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。HT計劃的近似“最大”劑量 D2%低于其他3種計劃且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

圖1 3種不同調(diào)強放療計劃劑量體積直方圖

2.2 肺組織劑量學(xué)參數(shù)比較3種計劃的雙肺劑量-體積關(guān)系均能滿足臨床要求，3種不同計劃雙肺的V30、V20、V10、V5和Dmean值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，利用LSD多重比較分析顯示，TOMO相比于IMRT在V30、V20、V10、V5和Dmean值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，TOMO相比于VMAT在V30、V20差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 3種放療計劃靶區(qū)劑量參數(shù)比較

表2 3種放療計劃肺組織劑量學(xué)參數(shù)比較

圖2 3種不同調(diào)強計劃的劑量分布比較

2.3 心臟、脊髓組織劑量學(xué)參數(shù)比較3種計劃均能滿足臨床危及器官限量要求，3種計劃無論是心臟的V40、V30、Dmean，還是脊髓Dmax值在劑量學(xué)上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 3種放療計劃心臟脊髓組織劑量學(xué)參數(shù)比較

2.4 MU和照射時間比較IMRT治療計劃的平均跳數(shù)為(542.38±134.96)，VMAT治療計劃的平均跳數(shù)為(442.96±69.35)，TOMO治療計劃的平均跳數(shù)為(6 951.63±1 842.15)，3種放療計劃平均跳數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=286.75,P<0.05)。采用LSD多重比較分析顯示平均跳數(shù)：IMRT治療計劃與 TOMO治療計劃差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；VMAT治療計劃與TOMO治療計劃差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；IMRT治療計劃與VMAT治療計劃差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.75)。VMAT相比TOMO機器跳數(shù)平均縮短93.7%，IMRT相比TOMO機器跳數(shù)平均縮短93.3%。 VMAT出束時間為(167.96±23.28) s，與TOMO的出束時間(483.19±125.98)s比較，VMAT計劃的執(zhí)行速度較快，僅需TOMO治療時間1/3，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=11.80,P<0.05)。

3 討論

食管癌是中國最常見的惡性腫瘤之一，確診時超過80%的患者需要進行放射治療[5]。研究表明放療劑量≥60 Gy時可以提高患者的5年生存率、無局部復(fù)發(fā)生存率和無遠處轉(zhuǎn)移生存率，且未增加放射性損傷[8]。近年來，隨著三維適形放療(3D-CRT)，特別是IMRT、VMAT、TOMO等新技術(shù)的出現(xiàn)，為食管癌實現(xiàn)腫瘤靶區(qū)的局部加量、減少正常組織和危及器官的受照劑量以及降低放療的晚期毒副反應(yīng)提供了條件。

目前臨床上對中段食管癌放療多采用IMRT技術(shù)，考慮到雙側(cè)肺的受量，通常采用沿縱隔方向交錯布野，通過多葉準(zhǔn)直器(multi-leaf collimator,MLC)調(diào)節(jié)射線強度。與3D-CRT相比，IMRT能夠提高食管癌照射靶區(qū)的劑量和均勻性，降低雙肺的平均受量以及脊髓等的最大劑量，臨床中接受IMRT技術(shù)放療的患者3年和5年生存率均提高了10%[9]。VMAT作為一種新的調(diào)強技術(shù)，其能根據(jù)靶區(qū)的形狀，調(diào)整機架旋轉(zhuǎn)速度、劑量率和MLC的運動速度，來獲得理想的三維劑量分布，且具有縮短治療時間和減少機器跳數(shù)等優(yōu)點[9-10]。Ma et al[6]利用VMAT技術(shù)研究了上段食管癌，結(jié)果表明相比IMRT，VMAT計劃能降低雙肺V20和Dmean以及心臟V30體積，CI和HI也有提高。但兩個全弧VMAT計劃在機架旋轉(zhuǎn)過程中使更多的正常組織受到了低劑量照射，增加了誘發(fā)二次腫瘤的可能性[11]。本研究中采用6分段弧的VMAT照射方式，減少在人體左右方向的出束，主要沿縱隔方向布野，降低雙肺的受量。

TOMO系統(tǒng)是將6 MV加速器安裝在CT的滑環(huán)機上，窄扇形射線經(jīng)二元氣動多葉準(zhǔn)直器調(diào)制輸出，其機架做360°旋轉(zhuǎn)，同時治療床做步進運動。賴霄晶 等[7]認為HT計劃對比IMRT計劃具有更好的靶區(qū)覆蓋適形度及劑量均勻性，同時能減少雙肺、心臟及脊髓的受照劑量。劉志強 等[12]認為TOMO技術(shù)比IMRT技術(shù)具有更好的靶區(qū)適形度和均勻性，雙肺的V20、V30和Dmean更低，為食管癌的放療提供了新的治療手段。

本研究結(jié)果表明3種計劃的靶區(qū)劑量分布和危及器官限量都能滿足臨床治療要求。TOMO計劃在劑量均勻性方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在靶區(qū)適形性方面優(yōu)勢差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這一結(jié)論同Lin et al[13]研究一致。同時分段弧VMAT與6野IMRT計劃差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本結(jié)果不同于Ma et al[6]的研究，分析原因是后者使用的2個全弧VMAT，具有更多的射束投照角度，從而形成更多的調(diào)制強度。與Hua et al[14]研究結(jié)論不一的原因可能與研究的食管部位不一致。雙肺V20是預(yù)測急性放射性肺炎的重要指標(biāo)，當(dāng)V20<20%，無放射性肺炎；V20在22%～31%時，8%的患者發(fā)生2級放射性肺炎。因此對食管癌患者切實減少雙肺的受照劑量和體積是預(yù)防放射性肺損傷的有效途徑。本研究的TOMO、VMAT和IMRT計劃的平均V20體積均低于22%，因而對患者雙肺有較好的保護作用。TOMO計劃在V30、V20、V10、V5和Dmean均優(yōu)于IMRT計劃，TOMO相比于VMAT在V30、V20差異有統(tǒng)計學(xué)意義，VMAT相比于IMRT在V20、V5差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究結(jié)論在肺組織保護方面同徐裕金 等[15]結(jié)論高度一致。因而對復(fù)雜的食管計劃，TOMO計劃擁有更多調(diào)制強度，也更容易達保護雙肺的目的。TOMO和VMAT計劃的低劑量V10、V5、Dmean上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但均優(yōu)于IMRT計劃，這主要得益于TOMO計劃進行了兩側(cè)雙肺遮擋技術(shù)，VMAT計劃進行了分段弧的出束，使靶區(qū)最大照射范圍沿縱隔方向有關(guān)。

研究[16]表明如果心臟接受超過大于40 Gy的劑量時容易引起心臟疾病，且V40減少與降低心臟毒性正相關(guān)。文獻報道[17]心臟V30體積控制在46%以下，放療后18個月發(fā)生心包積液的概率會下降60%。本研究中TOMO計劃的平均心臟V40、V30和Dmean與VMAT、IMRT計劃比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。3種計劃的脊髓最大量Dmax也均滿足處方要求，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。三者在心臟和脊髓保護上均可以滿足臨床需要。在治療時間和效率方面， VMAT計劃時間和機器跳數(shù)均為最少。總治療時間的縮短不僅提高效率，也可減小患者分次內(nèi)的體位移動、器官運動和體積變化等因素對放療精度的影響。