阿爾茨海默病前扣帶回亞區(qū)體積與認(rèn)知損傷相關(guān)性

吳 越，吳興啟，汪 凱,2，田仰華,2

阿爾茨海默病(alzheimer's disease, AD) 是常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]，以多認(rèn)知域損傷為主要特征[2-3]?；颊甙l(fā)病后出現(xiàn)進(jìn)行性認(rèn)知功能下降，最終喪失生活能力，是癡呆的最常見原因之一[4]。前扣帶回(anterior cingulate cortex, ACC)是信息處理和調(diào)節(jié)的重要節(jié)點[5]，隨著影像技術(shù)發(fā)展，將ACC進(jìn)一步分為5個亞區(qū)，即尾狀核(caudal aera)、背側(cè)尾狀核(caudodorsal area)、腹前(rostroventral area)、膝前扣帶回(pregenual ACC)和膝下前扣帶回(subgenual ACC) 5個亞區(qū)[6]。但在AD疾病的進(jìn)程中，患者ACC不同亞區(qū)體積的變化是否與患者認(rèn)知損傷有關(guān)，目前仍不明確，因此該研究擬通過計算每個ACC亞區(qū)平均體積，探究ACC亞區(qū)的結(jié)構(gòu)改變與患者認(rèn)知功能的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取2018年1月1日～2019年12月31日期間就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診診斷為AD的患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：① 所有患者均符合美國神經(jīng)病學(xué)、言語障礙和卒中老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(NINCDS-ADRDA) 診斷標(biāo)準(zhǔn)中的很可能診斷為AD者，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的核心表現(xiàn)[7]；② 簡明精神狀態(tài)量表(mini mental state examination, MMSE)小于24分；③ 全面衰退量表(global degeneration scale, GDS) 范圍3～6分。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 藥物濫用史；②其他神經(jīng)精神疾患；③其他嚴(yán)重軀體疾患。共納入患者45例。

健康對照組(healthy controls, HC)選取2017年9月～2018年7月在社區(qū)招募的健康志愿者40例。入組標(biāo)準(zhǔn)：① 無神經(jīng)精神疾病史及家族史；② 右利手；③ 與患者性別、年齡相匹配。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者本人及監(jiān)護(hù)人知情并簽署同意書。

1.2 神經(jīng)心理學(xué)評估采用MMSE和GDS對所有被試者整體認(rèn)知功能進(jìn)行評估；同時采用日常生活能力評估量表(activity of daily living scale, ADL)對被試者的生活能力進(jìn)行評估。

1.3 磁共振數(shù)據(jù)采集和分析

1.3.1數(shù)據(jù)采集 磁共振數(shù)據(jù)采集所有被試者T1 WI、T2 FLAIR和高分辨3D結(jié)構(gòu)相。所有掃描均在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院采用GE Signal 3.0 T MRI儀采集。掃描時要求被試者保持清醒、閉眼、保持不動。正式掃描前，采集T1加權(quán)成像及T2加權(quán)成像，排除明顯器質(zhì)性病變。所有被試者在檢查前靜坐休息30 min，向其解釋檢查過程，以保證其在檢查過程中能夠情緒平靜，對檢查高度合作，避免頭部移動以保證圖像質(zhì)量。3D T1結(jié)構(gòu)相磁共振采用三維快速自旋回波序列，具體參數(shù)如下：重復(fù)時間7.0 ms，回波時間2.9 ms，反轉(zhuǎn)時間900 ms，視野(240 mm × 226 mm)，矩陣(256×256)，層厚1.2 mm。

1.3.2灰質(zhì)體積計算 使用DPARSF軟件包將磁共振結(jié)構(gòu)像DICOM數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為NIFIT格式，采用SPM軟件包對NIFIT文件進(jìn)行組織識別及分割，生成每位被試者的灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液密度概率圖。將得到灰質(zhì)圖配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)空間，體素大小為1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm，采用8 mm的半高全寬高斯平滑核將配準(zhǔn)的圖形進(jìn)行空間平滑。雙側(cè)前扣帶回亞區(qū)的蒙特利爾神經(jīng)研究所標(biāo)準(zhǔn)空間坐標(biāo)(montreal neurological institute, MNI坐標(biāo))位置見表1，亞區(qū)位置見圖1。

圖1 各亞區(qū)位置圖

表1 雙側(cè)前扣帶回5個亞區(qū)在蒙特利爾神經(jīng)研究所標(biāo)準(zhǔn)空間的位置

1.3.3ROI灰質(zhì)體積提取 ROI分別定義為以雙側(cè)ACC的5個亞區(qū)，亞區(qū)模板來自人腦連接圖譜[6]，將模板予以重新采樣后作為感興趣區(qū)(region of interesting， ROI)，利用DPABI提取ACC亞區(qū)的灰質(zhì)體積(grey matter volume， GMV)。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計學(xué)與背景資料統(tǒng)計結(jié)果患者組和健康對照組性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義；患者組的MMSE、GDS評分低于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示患者認(rèn)知能力較健康組減弱；患者組的ADL評分高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示患者生活能力下降。見表2。

表2 人口統(tǒng)計學(xué)和背景資料

2.2 兩組前扣帶回亞區(qū)體積比較亞區(qū)體積分析采用2×10 (組別×亞區(qū)數(shù))混合設(shè)計協(xié)方差分析。以組別(患者組和健康對照組)作為被試間自變量，以亞區(qū)(左右各5個亞區(qū))為被試內(nèi)自變量。組別和亞區(qū)存在交互效應(yīng) (F(2.8, 230)=11.21,P<0.001)。組別的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F(1, 82)=26.57，P<0.001)。亞區(qū)間的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F(2.8, 230)=16.47,P<0.001)。

進(jìn)一步分析兩組各亞區(qū)體積差異，結(jié)果顯示雙側(cè)尾狀核亞區(qū)體積患者組和健康對照組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義; 雙側(cè)背側(cè)尾狀核亞區(qū)體積患者組和健康對照組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義; 雙側(cè)腹前亞區(qū)體積患者組和健康對照組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義; 雙側(cè)膝前扣帶回亞區(qū)體積患者組和健康對照組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義; 雙側(cè)膝下前扣帶回亞區(qū)體積患者組和健康對照組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。具體結(jié)果見表3。

2.3 多元線性回歸分析在患者組，將雙側(cè)ACC的亞區(qū)體積作為變量對MMSE進(jìn)行多元線性回歸，采用逐步法建立模型，右側(cè)膝前扣帶回體積進(jìn)入回歸方程，能解釋MMSE得分變異的10.1%，F(xiàn)(1, 43)=4.85,P=0.033，右側(cè)膝前扣帶回體積對MMSE得分有正向預(yù)測作用(β=0.007，95%CI:0.001～0.014,t(43)=2.20,P=0.033)。對GDS量表進(jìn)行多元線性回歸，采用逐步法建立模型，結(jié)果顯示右側(cè)膝下前扣帶回體積進(jìn)入回歸方程，能解釋GDS得分變異的10.6%,F(1, 43)=5.11,P=0.029, 右側(cè)膝下前扣帶回體積(β=-0.001，95%CI:-0.002～0.000,t(43)=-2.26,P=0.029)對GDS得分有負(fù)向預(yù)測作用，患者該區(qū)體積萎縮越嚴(yán)重，全面衰退量表得分越高，整體認(rèn)知能力越差。對ADL進(jìn)行多元線性回歸，采用逐步法建立模型，無變量進(jìn)入回歸模型。

表3 兩組ACC亞區(qū)灰質(zhì)體積比較

3 討論

本研究顯示AD患者組雙側(cè)扣帶回各亞區(qū)體積均減小，表明患者出現(xiàn)廣泛的前扣帶回萎縮，且本研究顯示患者的整體認(rèn)知能力較正常對照組明顯下降。通過建立回歸模型發(fā)現(xiàn)右側(cè)膝前扣帶回和膝下前扣帶回體積萎縮對AD患者認(rèn)知能力損傷密切相關(guān)，即患者該前扣帶回亞區(qū)萎縮越嚴(yán)重，患者認(rèn)知能力越差。

既往研究[8]提示AD患者較正常人相比前扣帶回的體積萎縮明顯，這與本研究結(jié)果一致。有血流灌注的隊列研究[9]表明AD患者前扣帶回的血流灌注明顯小于正常對照，結(jié)合本研究結(jié)果，患者前扣帶回體積的減少或與血流灌注不足有關(guān)，提示血管性因素是AD不可忽略的發(fā)病原因之一[10-11]。與既往研究相比，本研究對亞區(qū)體積進(jìn)行分析表明，各個亞區(qū)在AD病程中皆有萎縮，提示前扣帶回易受該病影響。

本研究還通過建立回歸模型顯示患者前扣帶回不同亞區(qū)體積和MMSE以及GDS量表相關(guān)。患者膝前扣帶回體積和MMSE得分關(guān)系密切，患者的膝前扣帶回亞區(qū)體積萎縮越嚴(yán)重，其認(rèn)知損傷越明顯。既往研究[12]表明膝前扣帶回是一個結(jié)構(gòu)和功能復(fù)雜的區(qū)域，其功能和認(rèn)知能力密切相關(guān)，由于該亞區(qū)受疾病影響，出現(xiàn)萎縮后進(jìn)而影響亞區(qū)功能，從而引起患者認(rèn)知能力的下降。本研究還表明患者膝下前扣帶回亞區(qū)體積和GDS得分關(guān)系密切，該量表可反映整體認(rèn)知功能。既往研究[13]表明膝下前扣帶回不僅僅和社會功能密切相關(guān)，而且和一些其他重要的腦組織有密切的功能聯(lián)系。因此膝下前扣帶回體積的萎縮，除了導(dǎo)致亞區(qū)本身功能障礙，也可能引起其他腦區(qū)的功能異常，所以該亞區(qū)萎縮可能引起較為廣泛的認(rèn)知損傷，從而出現(xiàn)膝下前扣帶回亞區(qū)的萎縮和整體認(rèn)知功能下降密切相關(guān)的結(jié)果。腦深部刺激穹隆區(qū)是當(dāng)前減緩AD患者認(rèn)知損傷的干預(yù)方法[14]，本研究表明膝前扣帶回和膝下前扣帶回亞區(qū)與患者認(rèn)知損傷關(guān)系密切，且位置臨近，提示二者結(jié)構(gòu)與功能協(xié)同，有成為干預(yù)的特異性靶點的可能，本研究為未來治療AD疾病干預(yù)靶點的選擇提供理論基礎(chǔ)。本研究未發(fā)現(xiàn)尾狀核、背側(cè)尾狀核和腹前亞區(qū)體積和認(rèn)知損害的關(guān)聯(lián)性，可能的原因是該亞區(qū)有一定的功能儲備[15]，所以體積萎縮后并未對認(rèn)知能力產(chǎn)生顯著影響。

本研究著重分析ACC各個亞區(qū)體積變化以及各亞區(qū)與AD患者認(rèn)知損傷的關(guān)系以及亞區(qū)體積和患者整體情況的關(guān)聯(lián)，但是無法觀察相關(guān)前扣帶回亞區(qū)體積改變和臨床評估結(jié)果改變的關(guān)系，后續(xù)可增加隨訪，進(jìn)一步探究二者關(guān)系，并且在今后的研究中，可以加大樣本量以及選取多中心的AD患者，并細(xì)分亞型以保證結(jié)果的可靠性，為以后AD的臨床診斷、鑒別提供更可靠的影像證據(jù)。