CalliSpheres載藥微球在肝癌介入治療中的臨床療效評價

宋 文，彭趙宏，張德志，李曉舒，張國兵，施萬印，熊 壯，趙本勝，汪名權(quán)，陶龍香

經(jīng)導管灌注化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization, TACE)是中晚期包括原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌主要治療手段之一，療效在臨床上已經(jīng)獲得廣泛認可[1]。常見的栓塞材料系碘化油和化療藥物的乳化劑以及明膠海綿等。然而這種乳化劑的穩(wěn)定性相對較差，化療藥物局部作用持續(xù)時間短，周圍擴散快，易導致全身不良反應(yīng)[2]。近年來，由于栓塞材料的不斷發(fā)展，載藥微球經(jīng)導管灌注化療栓塞(drug-eluting beads transarterial chemoembolization, DEB-TACE)成為一種新的肝癌介入治療方法，在臨床上得到逐步開展[3-5]。載藥微球是通過靜電吸附化療藥物，經(jīng)導管栓塞瘤體后，在瘤體局部化療藥物緩慢釋放，從而較長時間保持化療藥物的局部濃度，同時降低全身藥物不良反應(yīng)。現(xiàn)將安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院采用國產(chǎn)CalliSpheres載藥微球治療58例原發(fā)性肝癌和24例轉(zhuǎn)移性肝癌患者臨床療效和安全性總結(jié)如下。

1 材料與方法

1.1 病例資料回顧性分析安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2017年1月～2019年11月收集的82例CalliSpheres 載藥栓塞微球治療的肝癌患者(3例患者行兩次載藥微球栓塞)，其中男性66例，女性16例，年齡41～92(61.9±11.7)歲。82例患者經(jīng)病理學、實驗室檢查和影像學檢查診斷為肝癌。58例為原發(fā)性肝癌，24例為轉(zhuǎn)移性肝癌(其中12例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，9例胃癌肝轉(zhuǎn)移，1例食管癌肝轉(zhuǎn)移，1例喉癌肝轉(zhuǎn)移，1例卵巢癌肝轉(zhuǎn)移)。肝功能Child-pugh A級62例(原發(fā)組47例，轉(zhuǎn)移組15例)，Child-pugh B級20例(原發(fā)組11例，轉(zhuǎn)移組9例)，2組患者術(shù)前肝功能差異無統(tǒng)計學意義，腫瘤最大直徑(多結(jié)節(jié)以最大結(jié)節(jié)直徑計算)，<5 cm 37例(原發(fā)組25例，轉(zhuǎn)移組12例)，5～10 cm 45例(原發(fā)組33例，轉(zhuǎn)移組12例)。所有患者根據(jù)術(shù)前檢查資料和一般情況進行病情評估，充分告知患者及家屬病情、手術(shù)方案等并簽署介入手術(shù)知情同意書。

1.2 材料與設(shè)備大型設(shè)備：GE公司Optima CL323i數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)機(美國)。材料：泰爾茂公司5 F動脈鞘、5 F RH造影導管、2.7 F Progreat 微導管(日本)。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司提供的CalliSpheres 載藥栓塞微球(直徑100～300 μm)。江蘇無錫輝瑞制藥有限公司提供的表柔比星，規(guī)格10 mg/支。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司提供的伊立替康，規(guī)格40 mg/支。

1.3 治療方法載藥微球準備：介入術(shù)前30 min準備載藥微球，先將CalliSpheres微球用20 ml注射器抽出，垂直注射器使微球沉降分層，推出上層液體部分，留置微球約3～4 ml。用5%的葡萄糖4 ml充分溶解表柔比星或伊立替康(常規(guī)表柔比星使用量為60 mg用于原發(fā)性肝癌，伊立替康160 mg用于轉(zhuǎn)移性肝癌)，再將裝有微球的注射器抽取全部抽取全部化療藥物，讓微球與化療藥物混合載藥，并且每5 min輕搖1次，使其充分載藥，載藥時間一般為30 min，微球載藥后用非離子型對比劑按體積1 ∶1配比輕搖勻放入一次性無菌杯中靜置5 min后使用。

介入治療過程：患者平臥于DSA手術(shù)臺上，采用Seldinger穿刺術(shù)，穿刺成功后置入5 F血管鞘，在導絲的引導下將5 F RH造影導管置入腹腔干或者腸系膜上動脈造影，造影明確肝動脈及腫瘤供血動脈后，用2.7 F Progreat 微導管超選腫瘤供血動脈，將CalliSpheres 載藥栓塞微球用1 ml/min速度，以脈沖的方式經(jīng)微導管注射入病灶供血動脈，直至血流停滯。注射完畢，造影提示腫瘤染色消失后結(jié)束手術(shù)。術(shù)后給予保肝、抑酸、止吐、抗炎等對癥處理。

術(shù)后隨訪：術(shù)后3～5 d、1個月根據(jù)情況對患者進行隨訪，隨訪內(nèi)容包括患者一般情況，血常規(guī)、肝腎功能、止凝血、腫瘤指標、肝臟影像學檢查等。

療效評價：本組病例中多發(fā)病灶以最大病灶直徑進行評估，術(shù)中DSA造影明確腫瘤血供情況。術(shù)后3～5 d復查肝功能，術(shù)后1個月復查肝臟增強CT或增強MRI檢查，明確肝內(nèi)病灶變化情況，有無再生活性病灶，以制定下一步治療方案。腫瘤的療效評價以國際通用標準(modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST)進行評價，分為完全緩解(complete remission，CR)：腫瘤增強掃描無活性病灶強化；部分緩解(partial remission，PR)：腫瘤病灶強化部分至少縮小30%；疾病穩(wěn)定(stable diseease，SD)：病灶變化情況介于PR和PD水平之間；疾病進展(progressive disease，PD)：病灶強化部分超過原來病灶20%或出現(xiàn)新的病灶。疾病緩解率：CR+PR/患者總數(shù)×100%，疾病控制率：CR+PR+SD/患者總數(shù)×100%。

術(shù)后并發(fā)癥：主要包括惡心、嘔吐、發(fā)熱、上腹飽脹不適、肝區(qū)疼痛、肝膿腫、肝腎功能異常等。

2 結(jié)果

2.1 技術(shù)成功率原發(fā)組和轉(zhuǎn)移組共82例患者均進行CalliSpheres 載藥栓塞微球化療栓塞，技術(shù)成功率100%。

2.2 原發(fā)組和轉(zhuǎn)移組患者DSA造影結(jié)果原發(fā)組病灶強化明顯，腫瘤血供豐富，染色明顯，繼發(fā)組病灶呈環(huán)形強化，腫瘤血供稍差，染色淺淡。

表1 兩組患者臨床療效對比[n(%)]

表2 兩組患者肝功能術(shù)后對比

表3 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)對比[n(%)]

2.3 原發(fā)組和轉(zhuǎn)移組臨床療效對比原發(fā)組和轉(zhuǎn)移組治療后的1個月疾病緩解率分別為74.14%和50.00%，疾病控制率分別為100.00%和75.00%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，具體結(jié)果見表1。治療后2組患者肝功能生化指標比較，轉(zhuǎn)移組肝功能損害程度高于原發(fā)組，具體結(jié)果見表2。兩組患者術(shù)后均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，惡心、嘔吐和/或肝區(qū)疼痛不適等，轉(zhuǎn)移組發(fā)生概率高于對照組，具體結(jié)果見表3。兩組患者均未出現(xiàn)肝膿腫，肝功能衰竭等嚴重并發(fā)癥。

2.4 兩組患者典型病例圖1，患者男，67歲，術(shù)前診斷為原發(fā)性肝癌，肝臟增強CT提示肝左葉巨塊型病灶，動脈期強化明顯(1A)，栓塞后1個月復查肝臟CT提示肝左葉病灶未見明顯強化，腫瘤壞死，較術(shù)前明顯縮小(1B)。術(shù)中經(jīng)導管行肝動脈DSA造影顯示肝左葉腫瘤染色明顯(1C)，采用CalliSpheres 載藥微球栓塞后肝動脈DSA造影顯示肝左葉腫瘤供血動脈阻斷，無明顯腫瘤染色(1D)。圖2，患者男，71歲，診斷為結(jié)腸癌伴肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，肝臟增強CT提示肝右葉多發(fā)類圓形病灶，動脈期輕度強化(2A)，栓塞后1個月復查肝臟CT提示病灶動脈期未見明顯強化，腫瘤壞死，較術(shù)前有所縮小(2B)。術(shù)中經(jīng)導管行肝動脈DSA造影，肝右葉腫瘤淺淡染色(2C)，采用CalliSpheres 載藥微球超選擇栓塞后，行肝動脈DSA造影顯示肝右葉腫瘤供血動脈阻斷，未見明顯腫瘤染色(2D)。

圖1 原發(fā)性肝癌患者介入治療前后CT及術(shù)中DSA造影

3 討論

目前TACE仍是中晚期肝癌、外科術(shù)后復發(fā)性肝癌的主要治療手段之一[6]。傳統(tǒng)的TACE采用是液態(tài)碘化油加化療藥物充分乳化成乳化劑后經(jīng)導管灌注栓塞病灶，但是這種乳化劑局部穩(wěn)定性較差，化療藥物可以通過體循環(huán)進入全身各個系統(tǒng)，易導致不良反應(yīng)，同時降低了局部療效[7]。載藥微球作為一種新型的栓塞材料應(yīng)用于中晚期肝癌的介入[8-9]。載藥微球具有良好的組織相容性、親水性等優(yōu)點，加載化療藥物后緩慢釋放，使腫瘤內(nèi)較長時間保持化療藥物的高濃度，最大程度提高了腫瘤的療效，同時也提高了治療的安全性。目前國內(nèi)常用的栓塞微球主要有HepaSphere微球和國產(chǎn)CalliSpheres微球，目前國內(nèi)已有臨床研究兩種微球在原發(fā)性肝癌的介入治療療效，但效果未見明顯差異性[3,9-10]。

圖2 轉(zhuǎn)移性肝癌患者介入治療前后CT及術(shù)中DSA造影

本研究采用的是國產(chǎn)CalliSpheres載藥微球，觀察原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌載藥微球栓塞后的臨床療效和安全性。原發(fā)性肝癌1個月后復查影像學資料提示疾病緩解率達到74.14%，疾病控制率達到100.00%，結(jié)果與國內(nèi)外報道基本相似，國內(nèi)劉金等[9]報道的CalliSpheres載藥微球栓塞術(shù)后疾病緩解率和控制率分別是75.0%和91.7%，國外Malagari et al[11]報道的HepaSphere載藥微球栓塞術(shù)后疾病緩解率和控制率分別是68.9%和88.9%。然而，本研究中轉(zhuǎn)移性肝癌的1個月疾病緩解率為50.00%，疾病控制率為75.00%, 相較于原發(fā)性肝癌，療效較差，考慮與肝癌血供相關(guān)。原發(fā)性肝癌絕大多數(shù)是肝動脈參與供血，系富血供腫瘤，影像學檢查，動脈期腫瘤明顯強化，轉(zhuǎn)移性肝癌絕大多數(shù)為乏血供腫瘤，在影像學檢查中，大部分腫瘤動脈期呈環(huán)形輕度強化。原發(fā)性肝癌經(jīng)導管肝動脈栓塞治療較轉(zhuǎn)移性肝癌更徹底。在肝功能影響上轉(zhuǎn)移性肝癌治療后大于原發(fā)性肝癌，主要因為轉(zhuǎn)移性肝癌多數(shù)病灶多發(fā)，并且分散，又系乏血供，導管完全超選擇腫瘤供血動脈困難，栓塞過程中難免誤栓正常肝臟組織。并發(fā)癥發(fā)生率與原發(fā)性肝癌傳統(tǒng)TACE相似，DEB-TACE術(shù)后并發(fā)癥主要有發(fā)熱、惡心、嘔吐、肝區(qū)疼痛不適等[2，12]，大部分患者術(shù)后會出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶一過性升高[8]。目前有隨機對照性臨床試驗研究證實，與傳統(tǒng)TACE相比，DEB-TACE患者術(shù)后腹痛程度較輕[13]。在本研究中，2組患者術(shù)后均出現(xiàn)了不同程度的發(fā)熱、惡心、嘔吐、肝區(qū)疼痛不適等，但轉(zhuǎn)移組并發(fā)癥的發(fā)生率高于原發(fā)組，可能同樣是因為轉(zhuǎn)移性肝癌大部分為乏血供腫瘤，病灶多發(fā)，導管完全超選腫瘤供血動脈困難，正常肝臟誤栓較多等原因。

本研究中的2組病例證實，國產(chǎn)CalliSpheres載藥微球在肝癌的介入治療中是安全有效的，能夠達到一定臨床療效，同時并發(fā)癥的發(fā)生輕微可逆，尤其是原發(fā)性肝癌患者，療效確切。但是由于載藥微球栓塞較徹底，病灶壞死程度較高，所以術(shù)中應(yīng)盡量超選靶血管，避免誤栓正常肝臟組織。由于本研究樣本量有限，隨訪時間較短，非多中心聯(lián)合研究，仍有一定局限性。因此，對于國產(chǎn)CalliSpheres載藥微球的長期療效，我們將進一步收集大樣本，通過多中心聯(lián)合研究等，以便得出更加準確、客觀的結(jié)論。