低血糖發作的臨床及電生理研究

姜 曌，張文娟，劉永紅

空軍軍醫大學西京醫院神經內科(西安 710032)

癲癇發作是指因腦部神經元異常過度或同步化活動而出現的一過性癥狀和(或)體征。這既可以是患者主觀感覺到的癥狀，也可以是客觀觀察到的體征，發作具有突發突止、一過性的特點[1]。低血糖發作相關的一些臨床表現有時與癲癇發作非常相似，如何對兩者進行鑒別診斷對于后期的診斷和治療非常重要。長程視頻腦電監測(Long-term video-EEG monitoring，LTM)是目前鑒別癲癇和非癇性發作性疾病的最可靠的輔助檢查方法之一[2]?，F就18例低血糖相關的發作期癥狀和腦電變化等臨床特點進行分析，理清癲癇發作相關的概念，提高臨床醫生對發作性疾病的認識，避免誤診誤治。

臨床資料

1 一般資料 本研究共納入2016年1月至2019年4月就診于西京醫院神經內科的低血糖發作患者18例，其中男性8例，女性10例；年齡22～58歲，平均(38.33±10.37)歲，見表1。18例行頭顱MRI檢查均未見異常，出院后隨訪6個月。排除標準：確診為癲癇的患者；顱內感染、腫瘤及中樞神經系統外傷的患者；重度腦血管疾病患者；無法接受長程視頻腦電圖監測的患者。分析患者的性別、發作時血糖水平和長程視頻腦電圖表現、治療過程和隨訪情況。所有納入研究的患者均簽署知情同意書。本研究經西京醫院倫理委員會審批并獲準執行。

表1 18例患者基本資料及特征性腦電圖表現

2 臨床表現 一般查體及神經內科專科查體均未見明顯異常。在18例患者中多數患者于晨起時發作，6例患者發作時意識清楚，但不能控制自己的行為，12例患者出現意識模糊，可簡單對答，有時答非所問，持續數分鐘至數小時不等，緩解后不能完全回憶。全部18例患者均出現行為異常，表現為答非所問，胡言亂語，喜怒無常，莫名大哭，有時在地上翻滾；或出現“發呆”，呼之不應，雙眼突然向右上方凝視，持續約1 min后緩解；部分患者還伴有肢體抽搐、輕度舌咬傷等。

3 實驗室檢查 所有18例患者進行血常規、尿常規、肝腎功、感染四項等檢查，均未見明顯異常。如表1所示，發作時急查血糖水平，最高為2.2 mmol/L，最低為1.7 mmol/L，平均為(1.95±0.14)mmol/L。

4 輔助檢查 本研究中，每例患者均在我院接受中樞神經系統影像學檢查(包括CT及MRI)、長程視頻腦電監測(LTM)。腦電監測采用美國Nicolet公司和日本Nihon Kohden公司出品的視頻腦電監測設備，按照國際10-20系統放置19導聯記錄電極，平均導聯參考，描記時間為24 h。所有患者均進行睜閉眼試驗、間斷閃光刺激(Intermittent photic stimulation,IPS)和過度換氣誘發試驗。所有患者中樞神經系統影像學檢查均未見發作相關的異常病灶。睜閉眼試驗、IPS和過度換氣誘發試驗均未能誘導出癲癇發作。發作前期，有83.33%(15/18)的患者在發作前30 min腦電圖出現背景節律明顯減慢(圖1A)，前頭部導顯著；有22.22%(15/18)的患者發作時腦電圖表現為各導陣發性2～3 Hz中-高幅慢波節律，持續2～5 s不等，同步或不同步(圖1B、C)；22.22%(15/18)的患者可見左側枕、后顳導尖慢、棘慢綜合波發放；27.78%(5/18)的患者發作時在清醒期正常背景波活動上，右側前額、額、前顳導出現陣發性極高幅δ節律，各導波幅突然降低，表現為低波幅快波，持續1 min后恢復清醒期正常背景活動(圖2)。僅有1例患者在長程視頻腦電監測過程中未發現上述腦電圖改變。

A：淺睡眠期，右側前、中、后顳導單發尖波;B、C、D：晨起8：46分EEG各導在清醒期正常背景波活動上，右側前額、額、前顳導出現陣發性持續2.5 s中-極高幅4～6 msθ節律，各導波幅突然降低，表現為低-中幅10～30 ms快波頻段腦波，持續1 min，夾雜眼動偽差，各導恢復清醒期正常背景波活動。同步視頻可見患者在平臥、睜眼，雙眼向前注視狀態下，雙眼突然向右上方凝視，持續約1 min后緩解，未見肢體抽搐。監測過程中動態觀察血糖變化，晨8點血糖為2.6 mmol/L，口服50%葡萄糖后血糖為7.6 mmol/L

A：晨8點EEG背景節律明顯減慢，慢波節律明顯增多；B：各導陣發性2～3 Hz中-高幅慢波節律發放，詢問病史患者多于清晨空腹出現精神行為異常表現，考慮為低血糖導致慢波，即測血糖值為1.8 mmol/L，給予葡萄糖液口服并囑其進食；C：約20 min后再次監測血糖值為4.4 mmol/L，約40 min后腦電背景可見α波節律，患者癥狀明顯改善

5 臨床特征相關性分析 本研究中患者年齡分布、血糖水平為計量資料，采用方差分析法；腦電圖表現分布為計數資料，采用Fisher精確概率法；使用SPSS 23.0統計學軟件進行分析，以P<0.05為統計學差異。發作時意識模糊12例，年齡(35.83±10.39)歲，發作時血糖水平為(1.9±0.10)mmol/L，發作時意識清楚者6例，年齡為(43.33±9.09)歲，發作時血糖水平為(2.05±0.16)mmol/L，其年齡和血糖水平與患者意識情況均存在統計學關聯，見表2。

表2 發作時臨床表現相關性分析

6 診斷、治療及預后 全部患者在出現臨床癥狀及腦電圖變化后均進行了血糖監測，最高血糖濃度為2.2 mmol/L，最低血糖濃度僅為1.7 mmol/L，平均為(1.95±0.14)mmol/L。立即給予50%葡萄糖液口服或靜脈推注。患者血糖水平趨于正常后，腦電圖恢復正常背景節律，臨床癥狀逐漸消失，故均診斷為低血糖發作。囑患者進行相關檢查及血糖控制。隨訪6個月后，全部患者均未再出現低血糖發作。

討 論

1 癲癇和低血糖發作的區別與聯系 國際抗癲癇聯盟(International League Against Epilepsy,ILAE)對癲癇的定義中提到，沒有誘因的2次或2次以上的癲癇發作可以考慮診斷癲癇[1]。由此可見，不是所有的癲癇發作都可以診斷為癲癇；不是所有的癲癇發作都需要給予抗癲癇藥物治療，有時糾正誘因對于終止癲癇發作同樣重要。因此，對于首次癲癇發作的患者，積極查找誘因非常重要，有誘因的癲癇發作首先糾正誘因，不一定立即給予抗癲癇藥物治療?？蓪е碌脱堑某Ｒ姴∫蛴泻芏?，如營養不良、運動過量、胃腸功能紊亂、胰腺增生、糖尿病患者過度降糖、胰島β細胞瘤、生長素瘤、原發性肝癌等。臨床發現，低血糖可以導致認知障礙、行為學異常、精神運動障礙、癲癇發作和昏迷等中樞神經系統癥狀，有學者將這些癥狀定義為急性神經性低血糖癥狀(Acute neuroglycopenic symptom，ANS)，認為ANS的發生是大腦缺乏葡萄糖的直接結果[3]。可見癲癇發作是ANS的一種癥狀表現。

路琰等[4]認為，血糖濃度≤1.5 mmol/L、低血糖持續時間>12 h是導致腦組織損傷的高危因素?；颊咴谘钦５那闆r下出現2次以上的癲癇發作，通常是由于長期低血糖狀態導致腦組織損傷，此時患者的診斷考慮為癲癇。

2 低血糖發作的癥狀及腦電圖特點 引起腦電圖異常改變的血糖閾值差異較大。較早的文獻報道中，血糖值下降到1.6 mmol/L會出現明顯的腦電異常[5]。Pramming等[6]的研究，當血糖濃度為2 mmol/L時，出現皮層功能障礙的征象，當血糖超過這個閾值時，腦電圖恢復正常。在兒童、青少年或成人糖尿病患者的血糖水平為3.3～4.0 mmol/L時，腦電圖出現顯著變化[7]。顯然，血糖水平本身并不能作為神經系統癥狀和腦電圖異常是否出現的預測指標[8]。本研究中，最高血糖濃度為2.2 mmol/L，最低僅為1.7 mmol/L，平均為(1.95±0.14)mmol/L。發作時意識模糊的患者12例，年齡為(35.83±10.39)歲，發作時血糖水平為(1.9±0.10)mmol/L，發作時意識清楚者6例，年齡為(43.33±9.09)歲，發作時血糖水平為(2.05±0.16)mmol/L，其年齡和血糖水平與患者意識情況均存在統計學關聯。雖然統計結果提示發作時意識情況與血糖水平存在統計學關聯(P=0.03)，但是樣本量較小，證據水平較低；上述因素與低血糖發作時的癥狀特征是否存在相關性尚未見臨床報道，以上兩方面的臨床特征需要進一步的研究加以論證。值得注意的是，有1例患者出現低血糖的臨床癥狀，但是腦電圖并沒有發現異常改變，與Iaione等[9]報道的病例相似，后者認為低血糖患者未見明顯腦電圖異常是因為腎上腺素-血管緊張素基礎活性較低的緣故。

低血糖引起的腦電圖改變在所有皮層區域均有報道，但很少發現明顯的大腦半球間不對稱的情況[10]。本研究中，患者發作時出現異常改變的區域涉及枕導、中線枕導、前、中、后顳導、前額、額導等，主要為彌漫性慢波基礎上出現尖慢綜合波和陣發性持續2.5 s中-極高幅4～6 msθ節律。有研究報道，與后皮層相比，前皮層對低血糖更為敏感。當血糖值為2.8～3.3 mmol/L，額葉導聯出現α慢波；如1 h內血糖降低至1.7～2.8 mmol/L，大腦后部導聯也出現α慢波；如1 h內血糖進一步降低至2 mmol/L以下，則全導聯(特別是頂枕區和顳區)均出現彌漫性α慢波[11]?？梢姡撬降母叩鸵约白兓乃俣葧鸫竽X不同區域的腦電異常改變。

3 低血糖發作的診斷及鑒別診斷 低血糖引起的發作類型多樣，可以是單純部分性發作、復雜部分性發作、失神發作、強直發作、全面強直-陣攣性發作[12]。本研究中患者均為發作性起病，具有發作性、反復性、刻板性的特征，單純從癥狀學方面需要考慮“癲癇發作”，并且發作期腦電圖也出現不同于背景的腦電變化，很容易誤診為“癲癇”。但是，大多數患者(15/18)發作期的癥狀學和腦電圖改變與癲癇發作相應的電臨床不相符，出現了不同于背景的腦電變化，各導慢波改變，這種腦電改變可見于心源性發作、高氨血癥、低血糖等情況，如果考慮癲癇發作，從癲癇癥狀學來看，應該考慮復雜部分性發作(Complex partial seizures,CPS)，但CPS發作的同步腦電變化常常是顳導為主的慢波演變，而低血糖發作時多為全導彌漫性慢波基礎上出現尖慢綜合波和陣發性中-極高幅θ節律，這些特征顯然不同于CPS的腦電特點。結合患者多為晨起發作，且癥狀出現和緩解與血糖水平明顯相關，不難作出鑒別。

有學者提出了低血糖發作的診斷要點：①發作時同步測血糖，血漿葡萄糖濃度低于 2.8 mmol/L；②發作期間腦電圖可表現為全導慢波發放，陣發性棘波、棘慢綜合波、尖波，靜脈推注葡萄糖后腦電圖迅速恢復[13]；③對抗癲癇藥物療效差，口服葡萄糖或者靜脈用葡萄糖治療后癥狀立即緩解；④多見于體質虛弱、消瘦、營養不良者，多在清晨、空腹、運動后發作。低血糖發作時靜脈或口服葡萄糖均可有效緩解發作，不需抗癲癇藥物治療。有效控制血糖的患者未再出現癲癇發作，預后好[14]。

值得注意的是，如果兒童同時出現低血糖及癲癇發作，還需要考慮吡哆醇依賴性癲癇。曾有報道患兒出現癲癇發作伴發低血糖，給予抗癲癇藥物治療和糾正低血糖均無效，而補充維生素B6后有效控制癲癇發作[15]；另外，也有報道應用司瓊類藥物(如昂丹司瓊等)、普萘洛爾等藥物導致低血糖和癲癇發作[16]。低血糖相關的一些精神行為異常癥狀持續時間較長時，需注意與非驚厥性癲癇持續狀態(Noneonvulsive status epilepticus，NCSE)進行鑒別。Shorvon等提出“NCSE指腦電圖上持續癲癇樣放電，導致出現臨床上的非驚厥性發作”[17]。NCSE的診斷應結合患者的既往病史、臨床癥狀和腦電圖改變，苯二氮卓類藥物治療后臨床癥狀或腦電圖改善也有助于NCSE的診斷。NCSE發作期的腦電改變常常是各導持續性廣泛的不規則的低至高幅慢波為主，夾雜多量中幅的棘波、尖波[18-20]。而本研究中患者出現意識障礙的同步腦電與上述NCSE有相似之處，但有波幅、波形有所不同。國內學者曾報道胰島素瘤的病例發生低血糖發作被誤診為非驚厥性癲癇持續狀態[21]。因此，對于首次發作的持續時間較長的精神行為異常患者，給予腦電監測的同時，及時監測血糖對于鑒別診斷至關重要。

綜上所述，急性神經性低血糖發作并不少見，發作形式多樣，包括低血糖誘發的各種癲癇發作；如不及時糾正，長期的低血糖可導致腦部不可復性損傷從而演變為癲癇疾病。所以低血糖發作與癲癇既有區別又有聯系。對于首次發作的類似癲癇發作癥狀學患者，即使腦電監測發現異常腦電改變，需要進一步分析異常的腦電變化與發作的癥狀學是否符合相應的電臨床特點。由此來看，對于低血糖癥與癲癇的鑒別可從臨床發作規律、癥狀、體征，血糖濃度方面來綜合分析[22-23]。特別是全導彌漫性慢波基礎上出現尖慢綜合波和陣發性中-極高幅θ節律及局部尖慢綜合波發放，是低血糖發作時的典型腦電圖改變。作為腦電圖的閱圖人員，不僅要掌握各種癲癇發作的電臨床特點，也要掌握低血糖、心源性發作、腦炎等疾病的腦電圖變化[24]，這樣才可以做到科學地解讀腦電異常，避免誤診誤治。