低分子肝素與利伐沙班預防全膝關節置換術后靜脈血栓成形的療效及安全性對比分析*

張 晨，宋國瑞，劉子歌，王 強，郭高鵬，程萌旗，陳德勝

1.寧夏醫科大學臨床醫學院(銀川 750004)；2.上海交通大學附屬第六人民醫院關節外科(上海 200011)；3.寧夏醫科大學總醫院骨科(銀川 750004)

人工全膝關節置換術(Total knee arthroplasty，TKA)是治療終末期膝關節骨性關節炎的重要方法，由于接受手術治療的患者多為老年人，體質較差且多合并慢性疾病，生理系統會發生不同程度的病變或退變，造成血液處于高凝狀態，導致術后下肢靜脈血栓高發，嚴重者甚至造成患者的死亡[1-2]。有報道[3]稱，TKA術后發生下肢靜脈血栓的概率為44%，發生肺栓塞的概率為3.4%，這些并發癥極大地限制了TKA的發展。低分子肝素是目前使用最為普遍的抗凝、抗血栓藥物，可以有效抑制凝血酶的激活，促進血液的流變性，保證血液可以正常流動[4-5]。但因其需皮下注射，且對血小板功能有較強的抑制而引起較多副作用，有較大的局限性。利伐沙班是近年來應用于臨床的凝血因子Ⅹa抑制劑，具有高特異性[6-8]。本研究對比低分子肝素與利伐沙班在預防TKA術后下肢深靜脈血栓形成的療效，并分析兩種藥物的安全性，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇 2019年2月1日至 2019年10月31日在寧夏醫科大學總醫院行初次單側TKA的患者86例，隨機等分為低分子肝素組(43例)和利伐沙班組(43例)。低分子肝素組男性18例，女性25例，平均年齡(57.44±9.89)歲，體質量指數(BMI)為(26.11±4.53) kg/m2；利伐沙班組男性21例，女性22例，平均年齡(59.72±8.11)歲，BMI(24.79±3.48) kg/m2。兩組患者一般資料對比無統計學差異(P>0.05)，見表1。病例納入標準：①參照2018版中華醫學會骨科學分會《骨關節炎診療指南》[9]診斷為膝骨性關節炎者；②有晨僵≤30 min、反復關節疼痛等臨床癥狀且愿意于我院行TKA者；③術前雙下肢深靜脈彩色多普勒超聲檢查DVT陰性；④18.5 kg/m2≤BMI≤29.9 kg/m2[10]。排除標準：①有出血性疾病史或術前凝血功能檢測顯示有出血傾向者；②既往有靜脈血栓栓塞疾病史；③合并使用其他可能對研究結果有影響的藥物者；④不能接受1個月隨訪者。本研究已經寧夏醫科大學總醫院醫學倫理委員會審核批準，納入試驗前患者或其親屬簽署了相關知情同意書。

2 研究方法 兩組手術均由同一醫療組醫師進行。手術入路采用膝關節正中切口，假體安裝后經股外側肌放置1根引流管接負壓引流裝置，術后24 h拔除引流管。低分子肝素組在術后4～6 h即給予低分子肝素(批號：J20130169)常規劑量的一半(2000 U)，此后每天注射4100 U，療程為2周。利伐沙班組術后6 h開始服用利伐沙班(批號：J20180077)，10 mg/d，療程為4周。兩組患者均在術后第1天行踝關節屈伸運動，術后第2天開始行膝關節康復運動。

表1 兩組患者一般資料比較

3 觀察指標 記錄引流管拔除時引流裝置中的血性液體量；隨訪觀察患者術后1個月內切口愈合情況、下肢靜脈血栓形成情況及出現皮下瘀斑情況；記錄患者術前、術后1 d、術后1周、術后1個月的血小板計數(PLC)、凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(APTT)；根據蔡碰德等[11]的研究，術后瘀斑面積的高峰期出現在術后1周，故兩組統一在術后第7天測量瘀斑最大面積，術后瘀斑面積的計算借用燒傷面積手掌法[12]進行，以患者五指并攏面積為體表面積的1%，記錄術后瘀斑面積最大值。

結 果

1 兩組患者切口愈合情況、引流量及下肢靜脈血栓形成比較 在隨訪的1個月內，兩組86例患者手術切口均一期愈合，未見切口感染、紅腫硬結、延遲愈合等切口并發癥。兩組術后引流量、術后肌間靜脈血栓形成比較無統計學差異(P>0.05)。低分子肝素組術后1周內有深靜脈血栓6例(14.0%)，利伐沙班組術后1周內有深靜脈血栓1例(2.32%)，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者引流量及下肢靜脈血栓形成比較

2 兩組患者PLC、PT、APTT比較 見表3。兩組術前PLC、PT、APTT比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。在術后進行兩種藥物治療后，術后1 d、術后1個月兩組PLC、PT、APTT比較差異仍無統計學意義(P>0.05)。

表3 兩組患者PLC、PT、APTT比較

3 兩組患者皮下瘀斑情況比較 見表4(圖1)。在隨訪1個月內，低分子肝素組共有18例出現皮下瘀斑，最大瘀斑面積占體表面積(2.96±1.21)%，利伐沙班組共有11例出現皮下瘀斑，最大瘀斑面積占體表面積(1.64±0.68)%，兩組皮下瘀斑例數及最大皮下瘀斑面積比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 兩組患者皮下瘀斑情況比較

A：低分子肝素組皮下瘀斑面積較大，顏色較深，呈團片狀；B：利伐沙班組皮下瘀斑面積較小，顏色較淡，呈云霧狀

討 論

靜脈血栓形成是外科手術術后常見的并發癥之一，主要病因有血流遲緩、血管壁損傷和血液的高凝狀態。輕者會引起患者肢體腫脹、疼痛及活動障礙，重者可能導致靜脈瓣膜功能不全以及并發肺栓塞，造成患者猝死[13-15]。TKA由于創傷較大，時間較長，現臨床上普遍在術中運用氣壓止血帶以減少術中出血，這不僅直接會對下肢血管造成擠壓傷，影響血液流動，而且會引起下肢血管、肌肉缺血再灌注損傷[16-17]，使得下肢靜脈血栓的發生率明顯升高。因此，藥物干預下肢靜脈血栓的行程是TKA術后必不可少的一步。

本研究中，兩種藥物對于術后切口愈合、術后引流量影響并無統計學差異，且兩組患者在合理、短期用藥后對PLC、PT、APTT并未有顯著影響，說明兩種藥物在藥理作用上均不會引起嚴重的并發癥。但在皮下瘀斑的形成方面，利伐沙班組要顯著優于低分子肝素組，這可能由于低分子肝素存在需要皮下注射的弊端。作為臨床上傳統的抗凝藥物，皮下注射往往會引起多數患者皮下出血，且低分子肝素有較強的抗血小板功能，其分子能與血小板結合，抑制血小板聚集[18]，使得由于注射引起的皮下出血不易恢復，增大了皮下瘀斑面積。而利伐沙班對于血小板的功能并無影響，因此皮下瘀斑情況較輕。此外，低分子肝素可與抗凝血酶Ⅲ結合，滅活已激活的凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa和Ⅻa，對凝血系統影響較大，因此需要頻繁檢測凝血功能，而利伐沙班并不抑制凝血因子Ⅱ，出血風險小，因此安全性較高[19-20]。也正是因為這一點，在本研究中使用低分子肝素的患者要比使用利伐沙班的患者出現的皮下瘀斑面積大、顏色深，而且不容易消退。

下肢靜脈血栓的形成對于TKA來說是一種毀滅性的并發癥，不僅會因血栓的形成威脅患者生命安全，而且會錯過早期功能康復鍛煉的最佳時期，對膝關節功能的恢復影響較大[21]。由于低分子肝素只能在院內注射，而多數患者出院后依從性較差，不再注射低分子肝素，大部分患者以口服抗凝藥為主進行抗凝治療，難以保證術后抗凝效果。本研究中，利伐沙班組療程為4周，保證了患者在康復期間的抗凝效果，術后深靜脈血栓形成情況要好于低分子肝素組。而對于肌間靜脈血栓的形成，兩組比較卻無統計學差異?？梢姷头肿痈嗡氐亩唐谧⑸渲委燁A防下肢靜脈血栓的效果較利伐沙班差。而延長低分子肝素的治療時間對于預防下肢靜脈血栓的治療效果，還需要進一步的研究。

綜上所述，在TKA術后應用低分子肝素與利伐沙班相比，預防下肢靜脈血栓形成的效果較差，且容易形成皮下瘀斑，建議口服利伐沙班預防下肢靜脈血栓，不但便捷，而且用藥安全性較高。