比伐盧定與普通肝素對冠心病合并2型糖尿病患者經皮冠狀動脈介入術凝血功能的影響研究*

楊 鯤，何 勇，孫 靜

1.武警陜西省總隊醫院心內科(西安 710054)；2.武警陜西省總隊醫院心外科(西安 710054)

冠心病與糖尿病都是影響人類生命健康的主要慢性疾病。近年來，隨著經濟發展和物質生活水平提升，冠心病與糖尿病發病率不斷升高[1-3]。馮高科等[4]報道顯示，2型糖尿病是冠心病發生的危險因素之一，且與患者冠狀動脈病變嚴重程度存在關聯。冠心病合并糖尿病患者冠狀動脈具有多支病變、彌漫性病變及復雜病變等特點，冠狀動脈病變更嚴重，若未及時治療，可能并發心力衰竭等[5-6]。經皮冠狀動脈介入術(Percutaneous coronary intervention，PCI)是目前治療冠心病最有效的方法之一，可顯著改善患者癥狀，促進心功能恢復，降低死亡風險[7-8]。但冠心病合并糖尿病患者動脈病變進展更快，再狹窄、出血事件、支架內血栓形成風險更高[9]。因此，在PCI圍手術期應用抗凝及抗血小板藥物治療十分關鍵。肝素、比伐盧定以及磺達肝癸鈉是目前臨床使用的主流抗凝藥物，但肝素與比伐盧定作為PCI術中抗凝措施的優勢尚且存在爭議[10-11]。本研究分析比伐盧定與普通肝素治療對冠心病合并2型糖尿病患者凝血功能、血清腦鈦鈉水平、微循環阻力指數、出血情況以及主要心血管不良事件(Major adverse cardiovascular events，MACE)發生率的影響，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年7月至2019年7月我院收治的冠心病合并2型糖尿病患者150例，依照單盲隨機對照法分為對照組與研究組，每組75例。對照組男40例，女35例；年齡45～72，平均(60.31±9.86)歲；冠心病病程2～7年，平均(4.92±0.84)年；糖尿病病程5～13年，平均(9.60±1.67)年。研究組男42例，女33例；年齡46～75，平均(61.28±9.94)歲；冠心病病程3～7年，平均(4.87±0.81)年；糖尿病病程5～12年，平均(9.52±1.63)年。兩組基本資料均衡可比。病例納入標準：①明確診斷為冠心病；②明確診斷為2型糖尿病；③可行PCI手術；④知情同意。排除標準：①合并嚴重肝腎功能不全者；②排除全身感染性疾病者；③1型糖尿病患者；④參與其他藥物試驗者；⑤治療依從性差，無法配合研究者。

2 治療方法 兩組患者均行常規吸氧、抗血小板聚集等治療，包括服用阿司匹林(300mg，100mg/片)和氯吡格雷(600mg，25mg/片)。對照組給予普通肝素(國藥準字 H13020971)深部皮下注射，首次5000～10000 U，以后每8 h 給予8000～10000 U或每12 h給予15000～20000 U，每24 h總量約30000～40000 U。研究組給予比伐盧定(國藥準字H20140026)，行PCI前靜脈注射0.75 mg/kg，然后靜脈滴注1.75 mg/(kg·h)至手術完畢(不超過4 h)。

3 觀察指標 ①凝血功能指標：于用藥前、術后1 h，采用凝血儀測量兩組凝血酶原時間(Prothrombin time，PT)、血小板α-顆粒膜蛋白(GMP-140)以及活化部分凝血酶時間(Activated partial prothrombin time，APTT)。②血清腦利鈉肽(Brain natriuretic peptide，BNP)：于用藥前、術后1 h，采用ELISA試劑盒測量兩組BNP水平變化。③微循環阻力指數(Index of microcirculatory resistance，IMR)：于用藥前、術后1 h，采用壓力導絲測量系統測量兩組IMR的變化情況。IMR=Pa×Tmm×[(Pd-Pw)/(Pa-Pw)]，其中Pw指冠狀動脈楔壓。④出血情況：觀察比較兩組住院期間出血情況。⑤MACE發生率：患者病情穩定后準允出院，每2周定期復查心電圖，隨訪3個月，統計兩組包括再發心肌梗死、心肌梗死相關血管再次血運重建以及死亡在內的MACE，并計算MACE發生率。

結 果

1 兩組患者治療前后凝血功能指標比較 見表1。術后1 h，兩組患者PT、APTT較用藥前顯著升高(P<0.05)，但兩組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)；研究組患者GMP-140較用藥前顯著降低(P<0.05)，對照組患者GMP-140較用藥前顯著升高(P<0.05)，兩組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后凝血功能指標比較

2 兩組患者治療前后血清BNP水平比較 見表2。術后1 h，研究組患者BNP水平低于對照組(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后血清BNP水平比較(ng/L)

3 兩組患者治療前后IMR比較 見表3。術后1 h，兩組患者IMR較用藥前顯著降低(P<0.05)，但兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 兩組患者治療前后IMR比較(mmHg·s)

4 兩組患者出血情況比較 見表4。與對照組相比，住院期間研究組患者出血情況較為輕微，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表4 兩組患者出血情況比較[例(%)]

5 兩組患者MACE發生情況比較 見表5。術后3個月，研究組患者MACE發生情況與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表5 兩組患者MACE發生情況比較[例(%)]

討 論

冠心病主要是因冠狀動脈血管腔發生狹窄甚至阻塞而誘發的疾病。我國冠心病發病率、死亡率呈現升高趨勢，對公眾生命健康造成重大威脅[12-13]。呂園園等[14]報道顯示，冠心病合并糖尿病患者通常出現血糖、血脂代謝紊亂、凝血與纖溶功能失調以及血小板功能亢進，導致血液中脂質累積，使得動脈粥樣硬化，進而出現血管內皮細胞損傷，抑制血管微循環。若未及時治療，容易加重心肌負荷，誘發心肌梗死，而PCI手術主要通過擴張血管、改善血液通路來實現梗阻血管的再灌注，從而改善血管損傷，減輕心肌負荷[15]。肝素是PCI術中常用的抗凝藥物，具有給藥便利、起效快以及價格低廉等優點，但多項研究顯示肝素不僅對與血凝塊結合的凝血酶無作用，抗凝效果存在局限性，還會導致血小板減少，增加出血事件[16]。比伐盧定是一種具有直接抗凝血酶作用的含有 20 個氨基酸的肽類藥物，作為一種直接的凝血酶抑制劑，其半衰期短，作用靶點明確，可有效控制凝血酶激活，最大限度地阻斷凝血酶的級聯反應，進而抑制纖維蛋白原向纖維蛋白轉化，且不與血漿蛋白結合，抗凝作用短暫、可逆，除了能對已結合的纖維蛋白凝血酶發揮滅活作用，還能滅活循環內游離的凝血酶[17-18]。此外，比伐盧定具有抑制凝血酶和二磷酸腺苷誘導的血小板聚集作用，在發揮抗凝的同時具有抗血小板聚集療效[19]。

本研究中，術后1 h兩組患者PT、APTT較用藥前顯著升高，但兩組間比較無統計學差異；研究組患者GMP-140較用藥前顯著降低，對照組患者GMP-140較用藥前顯著升高，兩組間比較有統計學差異。說明比伐盧定與普通肝素可通過調節PT、APTT、GMP-140水平抑制血栓形成，用于治療冠心病合并2型糖尿病患者均具有較好的抗凝效果，與文獻研究具有一致性[20]。PT、APTT作為常見的凝血功能指標，可提示患者凝血功能狀況。GMP-140是一種在活化血小板表面表達的單鏈跨膜蛋白，比伐盧定能通過直接抑制凝血酶活性發揮抑制血小板活化的作用，下調GMP-140表達，從而有效抑制血栓形成，發揮抗凝作用；而肝素通過結合并激活抗凝血酶Ⅲ發揮抗凝作用，但肝素作為抗凝劑可激發血小板活化功能，上調GMP-140表達[21-22]。Babaei等[23]研究表明，BNP水平與PCI術后2型糖尿病合并冠心病患者心功能密切相關，可反映患者心功能衰竭嚴重程度，是心腦血管主要不良事件發生的獨立危險因素。本研究中，術后1 h研究組患者BNP水平顯著低于對照組，提示與普通肝素相比，比伐盧定可顯著降低冠心病合并2型糖尿病患者BNP水平。究其原因，比伐盧定可抑制凝血酶催化或誘導的應激反應，降低患者BNP水平[24]。此外，本研究中，術后1 h兩組患者IMR較用藥前顯著降低，但兩組間比較無統計學差異；住院期間研究組患者出血情況與對照組相比較輕微，但兩組比較差異無統計學意義；術后3個月研究組MACE發生率與對照組比較亦無統計學差異。此結果與既往報道[25-26]不一致，可能與本研究觀察時間較短(僅為3個月)有關，后續將進一步延長觀察時間并開展更深入的研究，以為臨床提供更多的支持依據。

綜上所述，比伐盧定與普通肝素治療冠心病合并2型糖尿病均具有較好的抗凝效果，可改善患者微循環。與普通肝素相比，比伐盧定在抑制血小板活化和降低BNP水平方面具有優勢。