夏枯草提取物的藥理作用和研究進展

向潤清　張艷嬌　黃寬　林艾和　陳玉　高雪娟　張芳　范源

【摘 要】 夏枯草為臨床常用中藥，具有清火明目、軟堅散結的功效。夏枯草常用提取物為水提取物、醇提取物、乙酸乙酯提取物，3種提取物具有抗腫瘤、抗菌消炎、免疫調節、清除自由基及抗氧化、抑制病毒生長等多種藥理作用。現綜合近年來國內外文獻報道，對夏枯草提取物的藥理作用進行綜述，為其研究和臨床應用提供參考。

【關鍵詞】 夏枯草提取物;抗腫瘤;抗菌;免疫調節;藥理作用

【中圖分類號】R285.6 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2020）8-0037-06

Pharmacological effects and research progress of prunella vulgaris extract

XIANG Runqing1 ZHANG Yanjiao1 HUANG Kuan1

LIN Ai he1 CHEN Yu1 GAO Xuejuan1 ZHANG Fang1 FAN Yuan2*

1.Yunnan University of Chinese Medicine，Kunming 650500，China;

2.Second affiliated Hospital of Yunnan University of Chinese Medicine，Kunming 650200，China

Abstract： Prunella vulgaris ?is a commonly used traditional Chinese medicine in clinical practice，and has the functions of clearing fire and clearing eyes，and softening and firming.The common extracts of Prunella vulgaris are water extract，alcohol extract and ethyl acetate extract.The three extracts have various pharmacological effects such as antitumor，antibacterial and anti-inflammatory，immune regulation，scavenging of free radicals and anti-oxidation，and inhibition of virus growth.Based on the recent literature reports at home and abroad，the pharmacological effects of prunella vulgaris extracts are reviewed to provide a reference for its research and clinical application.

Key words： Prunella vulgaris ?extract;Antitumor;Antibacterial;Immune regulation;Pharmacological action

夏枯草為唇形科（ Lamiaceae ）植物夏枯草 Prunella vulgaris ?L.的干燥果穗，始載于《神農本草經》，因“此草夏至后即枯”而得名，是一種藥食同源的多年生草本植物，至今已有幾千年的藥用歷史。夏枯草味苦、辛，性寒，歸肝、膽經，可清肝散火、明目、散結消腫[1]，對目赤腫痛、畏光流淚、目珠夜痛、頭暈目眩、瘰疬、癭瘤、乳腺癌、高血壓、淋巴結核、浸潤性肺結核、單純性甲狀腺腫、腮腺炎、急性黃疸型傳染性肝炎等多種疾病均有良好的臨床治療效果[2-5]。現代研究表明，夏枯草提取物，包括水提取物、醇提取物、乙酸乙酯萃取部位具有抗腫瘤、抗菌消炎、免疫抑制、清除自由基及抗氧化、抑制病毒生長等多種藥理作用[6-8]，隨著對夏枯草及其提取物研究的逐漸深入，其相關的藥理作用也逐漸明確，且臨床研究也越來越廣泛。筆者對近10 年夏枯草提取物藥理作用的研究進行綜述，為其進一步的開發研究和臨床應用提供科學依據。

1 抗腫瘤作用

1.1 肝癌 姜瓊等[9]研究表明，夏枯草水提取物可明顯抑制肝腫瘤細胞株HepG2的生長，并呈濃度和時間依賴性。用逆轉錄-聚合酶鏈（RT-PCR）法檢測夏枯草水提取作用HepG2 細胞0、0.75、1.5、3、6、12、24 h后抗凋亡因子B 細胞淋巴瘤2（Bcl-2）和促凋亡因子Bax mRNA 的表達情況，結果顯示，夏枯草水提取物 能夠抑制HepG2 細胞中Bcl-2 mRNA 的表達，促進Bax mRNA 的表達，且在24h 內，隨著時間的延長，具有一定的時間依賴關系。[JP3]張星星等[10]實驗顯示，采用四甲基偶氮唑鹽（MTT）[JP2]法檢測不同濃度的夏枯草水提取物 對HepG2 增殖抑制作用，結果顯示夏枯草水提取物對HepG2 細胞有較強的抑制增殖作用，并呈一定的濃度依賴性，體外實驗顯示夏枯草水提取物 能抑制小鼠移植性肝癌H22 實體瘤，當夏枯草水提取物 作用濃度為2.5 g/mL 和1.25 g/mL時，其抑瘤率分別是37.84% 、34.82%。Hwang 等[11]在研究中夏枯草水提取物 以10、50 和100 μg/mL的終濃度作用HepG2 細胞24 h，其抑制率分別是28%、61%、93%，用濃度10 μg/mL誘導HepG2 細胞24 h后，可上調Bax、促細胞凋亡因子Fas 和磷酸化腫瘤抑制因子p53 mRNA 的表達，下調Bcl-2 mRNA 的表達，即夏枯草水提取物可抑制HepG2 細胞的活力與增殖，誘導其凋亡。Li 等[12]研究表明，夏枯草提取物濃度分為125，250，500 μg/mL作用HepG2 細胞24 h，MTT 檢測其抑制率，結果顯示夏枯草提取物有較強的抑制增殖作用，并呈一定的濃度依賴性，當其濃度500 μg/ mL作用HepG2 細胞48 h時，細胞染色質濃縮和周期阻滯在G0/G1 期，并上調促凋亡因子半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9（caspase-9）的表達，促使活性氧（ROS）的過量生產和線粒體功能障礙，誘導細胞凋亡。Su 等[13]研究表明夏枯草提取物可抑制12-O-四氫呋喃酚13-乙酸鹽（TPA）誘導的基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）活化并抑制肝癌細胞系（Huh-7和HA22T）細胞侵襲和遷移。夏枯草提取物通過抑制激活蛋白（AP）-1 和核轉錄因子-κB （NF-κB）活性來抑制血管內皮生長因子（VEGF）和MMP-9 轉錄，并通過抑制細胞外信號相關激酶（ERK）的磷酸化，下調p38 信號通路抑制TPA誘導的NF-抑制作用來抑制TPA 誘導的AP-1 活性，即夏枯草提取物可通過抑制多種信號轉導途徑來修飾肝細胞癌（HCC）的轉移性微環境。Kim 等[14]實驗結果顯示夏枯草水提取物通過抑制金屬蛋白酶MMP-2 和MMP-9 的活性而不影響細胞活力來影響人肝癌細胞的遷移和侵襲。用10 mg/mL夏枯草水提取液作用HepG2、Huh-7 和Hep3B 24 h時，抑制了近60%的Huh-7 和Hep3B 細胞遷移，而處理48 h 后，抑制了70%以上的HepG2 遷移，用0、5 和10 mg/mL 夏枯草水提取液處理細胞48 h，RT-PCR 檢測發現HepG2 細胞中MMP-2、MMP-9mRNA 的表達下調，導致體外抑制細胞遷移和侵襲的酶活性發生改變，抑制腫瘤細胞增殖。

1.2 肺癌 王攀等[15]研究表明，將處理好的夏枯草提取物300 μg/mL 作用人肺腺癌A549細胞，用雙向電泳技術分離，掃描得到蛋白質組圖譜，篩選差異在2 倍以上的蛋白質作為差異蛋白進行質譜鑒定，用Western 印跡方法進行初步驗證，結果顯示經夏枯草提取物處理后，A549 細胞中1，4，5-三磷酸肌醇受體相互作用樣前體蛋白、熱休克同源蛋白70、絲氨酸-蘇氨酸激酶相關受體蛋白、1 型原肌球蛋白2（β）、細胞周期蛋白B3、MED12L 蛋白和微絲交聯蛋白亞型2 表達量增加，而烯醇酶1、M2 型丙酮酸激酶、熱休克蛋白27、Rho 家族GDP 分離抑制劑1、熱休克蛋白β1、TapasinERP57 異源二聚體A 鏈、無機焦磷酸酶、線粒體半胱氨酰-tRNA 合成酶2 表達量降低，即夏枯草提取物具有多靶點、多途徑地發揮抗肺腺癌作用。Feng 等[16]實驗顯示夏枯草提取物可抑制A549 細胞和小鼠肺腺癌Lewis細胞的增殖并誘導其凋亡，用濃度分別為50、100、200、400 μg/ mL的夏枯草提取物作用A549 細胞和Lewis 細胞48 h，計算抑制濃度IC50，發現夏枯草提取物對兩種細胞均有較強的抑制增殖作用，并呈一定的濃度依賴性。結果還顯示夏枯草提取物能夠抑制體外Lewis 細胞的增殖，將裸鼠接種Lewis 細胞后，給予濃度為10 mg/kg和5 mg/kg的夏枯草提取物，隨著夏枯草提取物濃度的增加，其控瘤率隨之增加，裸鼠血清中人腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達也增加。Zhu等[17]實驗顯示不同濃度的夏枯草都對A549 細胞的增殖具有抑制作用，其抑制率表現出明顯的劑量依賴性關系，應用蛋白質印跡法檢測caspase-3 蛋白表達水平，結果表明夏枯草提取物可通過激活促凋亡因子caspase-3 的表達并誘導細胞凋亡，從而抑制了細胞的生長。夏枯草乙醇提取物（CTW）可抑制非小細胞肺癌SPC-A-1細胞的增殖并誘導其凋亡。用濃度分別為16、80、400 和2000 μg/mL的CTW 作用SPC-A-1 細胞48 h，其抑制率分別為（20.1±1.98）%，（32.3±5.48）%，（49.8±13.4）%，（97.5±5.95）%，呈現劑量依賴性關系，此外，CTW 可將SPC-A-1 細胞阻滯于G0/G1期，且隨著CTW 濃度的增加，細胞凋亡率也相應增加[18]。

1.3 人結腸癌 Lin 等[19-20]的研究結果表明，CTW 可誘導人結腸癌HT-29 細胞凋亡，抑制其細胞增殖和裸鼠移植瘤血管生成。MTT 檢測CTW 濃度分別為0.5、1、2 mg/L作用HT-29 細胞24 h的存活率，其存活率隨著濃度的增加而降低，并呈濃度依賴性，CTW 作用BALB/c 裸鼠異種移植模型后可顯著抑制腫瘤體積且對裸鼠的體重變化沒有影響，表明CTW 可在體內抑制結腸癌生長而沒有明顯的毒性跡象，此外，CTW 作用裸鼠異種移植模型后，裸鼠腫瘤內的微血管密度（MVD）總數減少，且抑制了關鍵的血管生成因子如內皮生長因子A（VEGF-A）和內皮生長因子受體2（VEGFR2）的表達，最后抑制結腸癌血管生成。通過RT-PCR 和蛋白印跡法檢測Bcl-2、Bax、自身調節細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、VEGF-A的mRNA 和蛋白表達，結果顯示CTW 上調了Bax/Bcl-2 的比值，下調了CyclinD1 以及VEGF-A 的表達，最后，這些分子效應誘導細胞凋亡，抑制細胞增殖和腫瘤血管生成。CTW 對人結腸癌HCT-8 細胞和多藥耐藥細胞株HCT-8/5-FU 具有效的抑制細胞活力作用，且CTW 聯合5-氟尿嘧啶（5-FU）用藥時，能增強HCT-8/5-FU 對5-FU 的敏感性，逆轉細胞株對5-FU 的耐藥性，其可能機制是CTW抑制DNA 拓撲異構酶2-α（TOP2α）的表達水平[21-22]。

1.4 甲狀腺癌和乳腺癌

1.4.1 甲狀腺癌 用不同濃度的夏枯草提取物作用甲狀腺癌B-CPAP 細胞72 h后，用MTT 法檢測B-CPAP 細胞的細胞活性，夏枯草提取物顯著抑制B-CPAP，其IC50 為1.53 mg/mL，采用流式細胞術，TUNEL 和透射電鏡觀察了IC50 濃度的夏枯草提取物處理B-CPAP 細胞48 h后細胞凋亡率，結果顯示凋亡指數（AI）和細胞內超微結構發生顯著變化，B-CPAP 細胞內線粒體腫脹，大小不均一，并且自噬體的數量增加。免疫組化染色（IHC）檢測夏枯草提取物處理B-CPAP 細胞后bcl-2 蛋白表達的差異，結果觀察到用夏枯草提取物處理后的bcl-2 蛋白的表達水平低于陰性對照組，即夏枯草提取物處可以顯著促進B-APAP 細胞的凋亡，其促凋亡作用可能與抑制bcl-2 蛋白表達有關[23]。熊燚等[24]研究夏枯草提取物對不同病理類型的人甲狀腺癌細胞增殖的影響，采用MTT 法測定2.00、5.00、10.00、20.00、40.00、80.00、160.00、200.00 mg/mL夏枯草提取物對人正常甲狀腺濾泡上皮細胞（HUM-CELL 0097）、人甲狀腺乳頭狀癌細胞（K1）、人甲狀腺髓樣癌細胞（TT）作用24 h，5.42、10.84、21.75、43.44、86.88、173.75 mg/mL夏枯草提取物對人甲狀腺濾泡狀癌細胞（FTC-133）作用24 h，以及1.56、3.13、6.25、12.00、25.00、50.00、100.00、200.00 mg/mL夏枯草提取物對人甲狀腺鱗癌細胞（SW579）作用24 h增殖的影響，結果顯示夏枯草提取物作用24 h對HUM-CELL 0097 細胞、K1 細胞、TT 細胞、FTC-133 細胞、SW579 細胞的半數抑制濃度分別為12.91、2.43、3.44、6.95、31.15 mg/mL。最高抑制濃度為分別為20.00、80.00、40.00、86.88、100.00 mg/mL，即夏枯草對不同病理類型的人甲狀腺癌細胞均有不同程度的抑制增殖作用，且K1 細胞對夏枯草提取物作用最敏感。

1.4.2 乳腺癌 Wei 等[25]的研究中，用不同濃度夏枯草提取物作用MCF-5 乳腺癌細胞48h，MTT 結果顯示夏枯草提取物顯著抑制了MCF-5 細胞的生長，并且IC 50 值為25 μg/mL，通過流式細胞儀和蛋白質印跡法進行細胞周期和蛋白質表達分析，結果顯示夏枯草提取物可增強MCF-5 細胞中Bax 的表達并降低Bcl-2 的表達且將細胞停滯在細胞周期的G2/M 期，從而抗血管生成。

2 免疫調節作用

Rui 等[26]研究夏枯草提取物對小鼠免疫功能的影響。實驗將小鼠隨機分為1個對照組和3個治療組，每組10 只，對照組接受純凈水，治療組分別接受濃度為0.15、0.30 和0.90 g/kg的夏枯草提取物30 d，通過熒光激活細胞分選（FACS）、ELISA 法確定活性淋巴細胞和T 淋巴細胞亞群和測量血清中細胞因子的濃度，結果顯示，對于非特異性免疫，在尋常性假單胞菌治療的小鼠中，NK 細胞活性以劑量依賴性方式顯著增加，在中等劑量和高劑量尋常性假單胞菌治療的小鼠中，單核巨噬細胞功能顯著提高，對于體液免疫，在溶血值（HC50），溶血斑數量和血清IgG 水平方面沒有觀察到顯著差異，高劑量組小鼠外周血活動性T和Th 淋巴細胞百分比顯著增高，且4組小鼠之間的血清因子白細胞介素IL-1β，IL-4，IL-10 和γ-干擾素（IFN-γ）水平無顯著差異。即濃度為0.90 g/kg的夏枯草提取物對小鼠的細胞免疫功能和非特異性免疫功能有一定影響。夏枯草提取物對耐多藥結核分枝桿菌（MDR-MTB）感染小鼠免疫功能具有調節作用。將小鼠隨機用MDR-MTB 菌液尾靜脈注射，建立小鼠MDR-MTB 感染病理模型，夏枯草提取物灌胃后，用ELISA 法檢測小鼠血清中IFN-γ、IL-4、IL-10 和IL-12 含量的變化，用RT-PCR 法檢測單個核細胞中IFN-γ、IL-4、IL-10、IL-12 及顆粒裂解肽（granulysin，GLS）的mRNA 變化。結果顯示夏枯草提取物給藥組小鼠血清中IFN-γ、IL-12 含量明顯升高，IL-10 含量明顯下降，在mRNA 表達水平上，夏枯草提取物給藥組IFN-γ、IL-12 和GLS 表達明顯升高，IL-10 mRNA 表達明顯下降，IL-4 變化不明顯。即夏枯草提取物可通過上調基因轉錄水平增強小鼠的細胞免疫功能[27-28]。

3 抗炎、抗氧化

3.1 抗炎 有研究表明，夏枯草提取物不僅可以抑制前列腺素E2（PGE2）和一氧化氮（NO）的產生，而且可以減少脂多糖（LPS）刺激的RAW 264.7 小鼠巨噬細胞中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素6（IL-6）的分泌，此外，夏枯草提取物通過抑制NF-κB 活性的轉錄因子，抑制了LPS 刺激的RAW264.7 細胞中炎癥相關的誘導型一氧化氮合酶（iNOS）和人環氧化酶2（COX-2）基因表達，從而達到抗炎作用[32-33]。Jun 等[34]的研究報告表明夏枯草乙醇提取物含量為70%時對RAW264.7 細胞具有明顯的消炎作用，其機制可能是通過PI3K/Nrf2 途徑誘導血紅素加氧酶-1 蛋白的表達，同時減少LPS激活的巨噬細胞和CPL 誘導的敗血癥小鼠血清中HMGB1 的釋放。此外，夏枯草提取物可通過誘導PI3K/AKt 介導的Nrf2 活性，誘導血紅素加氧酶-1 和內皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達來抑制ROS/NF-κB 途徑，從而抑制高血糖誘導的血管炎癥[35]。

3.2 抗氧化 有研究顯示夏枯草提取物可以顯著降低高糖飲食的遺傳性高甘油三酸酯小鼠血液中的巴比妥和共軛二烯含量，增加血液GPX 活性和肝臟GSH 含量，并減少UVB 照射的細胞中ROS 的產生，從而減少DNA 損傷[36]。Feng等[37]分別使用ABTS，FRAP 和DPPH 模型評估了不同濃度（95%，60%，30%和0%）的夏枯草乙醇提取物的體外抗氧化活性。結果表明，60%的乙醇提取物具有最強的抗氧化作用，總酚含量與抗氧化活性高度相關（ABTS+中的R2=0.9988，DPPH 中的R2=0.6284，FRAP 測試中的R2=0.9673）。

4 抗菌、抗病毒

4.1 抗菌 Komal 等[29]研究表明，夏枯草提取物可抑制尿路感染患者多藥耐藥大腸埃希菌的抗菌活性，用夏枯草乙醇提取物和水提取物作用44 名患者尿液樣本中的38 種耐藥菌株，結果顯示夏枯草提取物對大腸桿菌菌株顯示出抗菌活性。黃波等[30]研究夏枯草提取物對5 株臨床耐藥菌株的抗菌活性，采用藥敏試驗（K-B）法及2 倍稀釋法測定夏枯草提取物對耐藥性金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、綠膿桿菌、傷寒桿菌五株臨床耐藥株的體外抗菌活性，顯示夏枯草提取物對耐藥性痢疾桿菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌有一定的抑菌作用。管敏等[31]比較了夏枯草不同溶劑提取液的抑菌效果，并對其發揮作用的機制進行研究。采用牛津杯法和改良二倍稀釋法測定夏枯草提取液的抑菌活性，通過考察金黃色葡萄球菌的生長曲線、細胞形態、細胞壁和細胞膜的完整性的變化探究白毛夏枯草的抑菌機制。結果顯示水提液的抑菌作用最強，能顯著抑制金黃色葡萄球菌的生長，最小抑菌濃度MIC 為15.63 mg/mL，給藥后細菌內堿性磷酸酶和蛋白質大分子外瀉，細菌形態改變，即夏枯草提取液對金黃色葡萄球菌有抑制作用，并通過破壞細胞壁和細胞膜的完整性發揮作用。

4.2 抗病毒 Oh 等[38]的研究表明夏枯草提取物具有抗慢病毒活性，且其抗HIV 作用主要發生在早期干擾和晚期病毒結合事件期間，實驗測試夏枯草水提取物和醇提取物抑制HIV-1 感染的能力，結果顯示水提取物比乙醇提取物具有更高的抗病毒活性，在亞μg/mL的濃度下顯示出對HIV-1 的有效抗病毒活性，而在高于100 倍的濃度下幾乎沒有細胞毒性，其抑制作用是通過干擾病毒粒子后早期結合而發生的。有研究表明，夏枯草提取物以劑量依賴的方式抑制HSV-1 噬菌斑的形成，其IC 50 為18 g/mL，噬斑減少試驗表明，夏枯草提取物在100 μg/mL的濃度下對HSV-1 和HSV-2（包括抗阿昔洛韋的菌株）具有明顯的抑制活性[39]。

5 小結

夏枯草中主要含有萜類、酚酸類、黃酮類、甾醇類、香豆素類、有機酸類、揮發油類及糖類等成分，因其豐富的化學成分、顯著的藥理作用和廣泛的臨床應用而受到越來越多的關注。目前，夏枯草提取物主要為水提取物、醇提取物、乙酸乙酯提取物，近年來隨著高效、高靈敏度技術及生物檢測手段的不斷發展與應用，夏枯草提取物越來越多的藥理作用被發現，如抗癌、調節免疫，抗病毒等。然而，由于提取溶劑的不同，夏枯草不同提取物的有效成分也不一致，其相應的藥理作用可能與之有關系。

夏枯草中萜類成分主要是五環三萜類，包括齊墩果烷型、烏蘇烷型和羽扇豆烷型，其代表化合物分別是齊墩果酸、熊果酸及白樺酯酸，萜類化合物多具親脂性，難溶于水或不溶于水;揮發油類主成分為月桂烯、芳樟醇，難溶于水，在低濃度乙醇中只能溶解一部分，易溶于乙醚、乙酸乙酯等有機試劑;糖類成分木糖、甘露糖、鼠李糖，易溶于水，不溶于親脂性有機溶劑，黃酮類成分山柰酚、槲皮素、蘆丁、易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯等有機溶劑，難溶于水，香豆素類、甾醇類成分5α，8α-過氧麥角-6，22-二烯-3β-醇、豆甾-7-烯-3β-醇，易溶于易溶于乙醚、乙酸乙酯等有機試劑，酚酸類迷迭香酸、咖啡酸、阿魏酸、有機酸類易溶于水，難溶于有機溶劑;當夏枯草用水、醇、乙酸乙酯3種溶劑提取時，其水提取物溶解的大多為水溶性成分，如酚酸類、糖類和有機酸類，而醇提取物和乙酸乙酯提取物溶解的多為萜類、揮發油、黃酮、甾醇類、香豆素類，如主要成分熊果酸、齊墩果酸等。雖然提取物所含化學成分不一致，但其藥理作用有交叉。

由于提取物成分復雜且藥效物質基礎及藥理作用機制等方面研究不夠深入，也不夠具體。因此，有必要對夏枯草提取物的藥效物質基礎及其作用機制進行全面深入研究，為其進一步開發應用提供科學依據

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（收稿日期：2020-01-15 編輯：陶希睿）

基金項目：云南省高校中西醫結合防治甲狀腺病重點實驗室，云南省應用基礎研究計劃項目-中醫聯合重點項目[NO：2017FF117（-008）]。

作者簡介：向潤清（1992-），女，漢族，研究生在讀，研究方向為中藥藥理研究與應用。E-mail：1476061965@qq.com

通信作者：范源（1996-），男，漢族，博士，教授，研究方向為內分泌代謝疾病的藥效學研究工作。E-mail：1647909799@qq.com