IL-6/CTRP3對(duì)急性腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值

沈 茹， 張麗梅， 李曙光

安徽省亳州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，亳州 236800

腦梗死出血性轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transfor-mation, HT)是指急性腦梗死患者的梗死病灶及其周圍區(qū)域出現(xiàn)繼發(fā)出血。缺血性腦卒中患者中，HT是一種常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)生率為10%～40%[1-4]，HT發(fā)生后會(huì)進(jìn)一步加重神經(jīng)功能缺損，嚴(yán)重影響腦梗死患者預(yù)后，造成嚴(yán)重的家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。

有研究表明，缺血性腦卒中發(fā)生后會(huì)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，眾多炎癥因子會(huì)對(duì)血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)造成損傷，是導(dǎo)致HT發(fā)生的重要因素。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明缺血性腦卒中引起的炎癥反應(yīng)對(duì)臨床預(yù)后及預(yù)測(cè)HT的發(fā)生有重要價(jià)值[5-8]。而目前尚無(wú)預(yù)測(cè)HT的可靠指標(biāo)。本研究通過(guò)檢測(cè)患者血清中炎癥因子的變化，探討血清炎癥因子在HT過(guò)程中的作用，進(jìn)而為HT的預(yù)測(cè)及治療提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月至2020年1月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者相關(guān)臨床資料，腦梗死的診斷依據(jù)為中國(guó)急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化診治共識(shí)2019[9]，出血轉(zhuǎn)化是指急性腦梗死后缺血區(qū)血管重新恢復(fù)血流灌注導(dǎo)致的出血，包括自然發(fā)生的出血(自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化)和采取干預(yù)措施后(包括溶栓、取栓和抗凝等)的出血(繼發(fā)性/治療性出血轉(zhuǎn)化)，定義為：腦梗死后首次頭顱CT/MRI未發(fā)現(xiàn)出血，而再次頭顱CT/MRI檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血。病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)急性腦梗死患者，神經(jīng)定位體征明確；(2)年齡18～75歲；(3)患者發(fā)病24 h內(nèi)入院，并且患者為首次發(fā)病；(4)患者或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次頭顱影像學(xué)檢查證實(shí)為單純出血患者；(2)有凝血因子缺乏或功能異常病變者；(3)有傳染性疾病史或現(xiàn)癥感染；(4)合并嚴(yán)重的心肝腎功能衰竭及腫瘤等。所有診治均獲得本院倫理學(xué)委員會(huì)許可，并獲得患者知情同意。

1.2 研究方案 發(fā)病24 h內(nèi)行頭顱CT或MRI，根據(jù)是否發(fā)生腦梗死出血轉(zhuǎn)化將患者分為HT組和非HT組。收集兩組患者詳細(xì)資料，包括年齡、性別、BMI、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、神經(jīng)功能缺損程度(NHISS評(píng)分)及影像學(xué)檢查結(jié)果，包括梗死部位及梗死面積。患者入院后即采集肘靜脈血，檢測(cè)炎癥因子，包括IL-1β、IL-6、TNF-α、CTRP3。比較兩組患者臨床資料、炎癥因子差異，將各項(xiàng)資料納入至腦梗死出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，得出腦梗死出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素。

1.3 炎癥因子檢測(cè) 血清IL-1β、IL-6、TNF-α、CTRP3的檢測(cè)方法：所有患者入院后即接受血清炎癥因子水平檢測(cè)。空腹、靜息、臥位狀態(tài)下抽取外周靜脈血，共3 mL置于真空抗凝管中，ELISA法檢測(cè)血液標(biāo)本中IL-1β、IL-6、TNF-α、CTRP3水平，方法如下：血液標(biāo)本3 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血清，4℃保存?zhèn)溆茫妹绹?guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司生產(chǎn)的AU5800型全自動(dòng)生化分析儀對(duì)血清炎癥因子進(jìn)行檢測(cè)。測(cè)定試劑盒均購(gòu)自北京艾媚麗生物科技有限公司。

1.4 梗死灶分型標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)Adama分型標(biāo)準(zhǔn)，大梗死灶定義為：梗死面積>3 cm2或累及2個(gè)及以上大動(dòng)脈供血區(qū)；小梗死灶定義為：梗死面積≤3.0 cm2且累及1個(gè)小動(dòng)脈分支供血區(qū)[10-11]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基本資料分析 最終納入HT組患者31例，納入非HT組患者71例，兩組性別、年齡、BMI、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、梗死部位，腦梗死發(fā)病到采血時(shí)間間隔無(wú)明顯差異。HT組中NIHSS評(píng)分(21.7±11.2)分，非HT組中NIHSS評(píng)分(13.4±5.2)分，HT組中NIHSS評(píng)分明顯高于非NIHSS評(píng)分(P<0.05)。HT組中大面積梗死灶有22例(71.0%)，明顯高于非HT組(17例，23.9%，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 患者基本臨床資料比較

2.2 兩組血清炎癥因子水平比較 HT組中IL-1β、IL-6、TNF-α、CTRP3濃度水平分別為(78.9±10.9)pg/mL、(45.6±11.2)ng/mL、(71.9±12.1)ng/mL、(213.5±61.8)ng/mL。非HT組中IL-1β、IL-6、TNF-α、CTRP3濃度水平分別為(21.2±8.9)pg/mL、(11.3±7.8)ng/mL、(19.6±8.9)ng/mL、(411.2±75.8)ng/mL。HT組中IL-1β、IL-6、TNF-α水平明顯高于非HT組，而CTRP3水平明顯低于非HT組(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血清炎癥因子水平比較

進(jìn)一步分析以上炎癥因子與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性，IL-1β、IL-6及TNF-α與NIHSS評(píng)分正相關(guān)，CTRP3與NIHSS評(píng)分負(fù)相關(guān)(圖1)。

圖1 炎癥因子與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性

2.3 關(guān)于HT的logistic回歸 兩組中炎癥因子及梗死面積均有明顯差異，將以上因素納入logistic回歸，發(fā)現(xiàn)IL-6(OR=1.63,P<0.01)，TNF-α(OR=1.30,P<0.01)及梗死面積(OR=1.05,P=0.015)均為HT的危險(xiǎn)因素，而CTRP3(OR=0.09,P=0.022)為保護(hù)因素(表3)。

表3 腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因子多因素logistic回歸分析

分別計(jì)算以上變量及IL-6/CTRP3、TNF-α/CTRP3的ROC曲線下面積、特異度、敏感度。計(jì)算發(fā)現(xiàn)以上變量均可有效預(yù)測(cè)HT的發(fā)生(表4)，其中IL-6/CTRP3的AUC、特異性及敏感性分別為0.91、0.89、0.96，其預(yù)測(cè)HT的可靠性明顯高于其他變量(圖2)。

表4 不同預(yù)測(cè)指標(biāo)的ROC曲線

圖2 各變量的ROC曲線

3 討 論

當(dāng)前，炎癥反應(yīng)在急性腦梗死生理、病理中的作用越來(lái)越受到重視。HT過(guò)程中，腦血管梗阻導(dǎo)致大腦組織缺血、缺氧，從而誘發(fā)級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，并加重腦損傷。由于大量炎癥因子陸續(xù)釋放，導(dǎo)致血管功能的過(guò)度活化，炎癥反應(yīng)使血管通透性增加，最終導(dǎo)致破裂出血[12-17]。HT是缺血性腦卒中的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，出血既可在梗死區(qū)內(nèi)，也可在遠(yuǎn)隔梗死區(qū)的部位發(fā)生，根據(jù)神經(jīng)功能惡化的表現(xiàn)，HT可分為癥狀性與非癥狀性顱內(nèi)出血。臨床中發(fā)現(xiàn)即使是無(wú)癥狀性HT，也會(huì)嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，對(duì)患者及家庭造成難以估量的打擊，而有效地預(yù)防HT可以明顯改善患者的預(yù)后，明顯減輕家庭及社會(huì)的負(fù)擔(dān)。然而，臨床上僅僅根據(jù)有無(wú)癥狀對(duì)HT進(jìn)行分型并不能有效地反映HT的病理生理學(xué)及發(fā)病機(jī)制。而目前仍缺少早期預(yù)測(cè)HT的指標(biāo)。因此對(duì)HT的早期防治及治療造成了很大困難，對(duì)后期的治療也形成了障礙。

已有研究證實(shí)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)在HT的發(fā)生起重要作用。腦梗死發(fā)作后的缺血期及缺血再灌注期均可以促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生和聚集，而炎癥因子可明顯降低谷胱甘肽的水平，進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而形成正反饋，造成局部的炎癥瀑布。進(jìn)一步的研究表明氧化應(yīng)激產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species, ROS)或炎癥因子等均可以破壞血腦屏障，造成其通透性增加，從而在HT發(fā)生扮演重要角色。有關(guān)分子機(jī)制研究表明氧化應(yīng)激可以激活NFκB、AP-1等信號(hào)通路，從而增加MMP9的表達(dá)及影響DNA修復(fù)酶，觸發(fā)凋亡通路活化，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，增加血腦屏障通透性[12,18-19]。TNF-α、IL-1和IL-6等炎癥因子可以通過(guò)一系列炎癥信號(hào)途徑促進(jìn)MMPs分泌，而MMPs可以加速溶解細(xì)胞外基質(zhì)，損傷血腦屏障，從而促使炎癥細(xì)胞及炎癥因子的外滲，使局部產(chǎn)生更多炎性介質(zhì)，形成的正反饋會(huì)對(duì)血腦屏障造成嚴(yán)重破壞，從而形成了HT的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[20-22]。本研究分析了炎癥因子與HT發(fā)生的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)IL-1β、IL-6及TNF-α與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)，logistic回歸發(fā)現(xiàn)IL-6，TNF-α及梗死面積均為HT的危險(xiǎn)因素，且可有效預(yù)測(cè)HT的發(fā)生。

有研究[23]表明CTRPs在免疫調(diào)控、心血管、內(nèi)分泌等疾病發(fā)生中有重要的作用。眾多CTRPs中，受到關(guān)注最多的是CTRP3，急性冠脈綜合征患者血清中CTRP3濃度較健康對(duì)照組明顯降低，表明CTRP3在急性冠脈綜合癥發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用，提示CTRP3水平可作為急性冠脈綜合癥的潛在預(yù)測(cè)因子。同時(shí)有研究表明CTRP3可以通過(guò)減少巨噬細(xì)胞中多種促炎細(xì)胞因子達(dá)到改善動(dòng)脈粥樣硬化的目的[24-25]。綜合以上論述，CTRP3可以通過(guò)對(duì)抗炎癥反應(yīng)，對(duì)心腦血管起調(diào)節(jié)與保護(hù)作用。本研究發(fā)現(xiàn)CTRP3與NIHSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，logistic回歸發(fā)現(xiàn)CTRP3為HT的保護(hù)因素。進(jìn)一步分析了IL-6/CTRP3、TNF-α/CTRP3對(duì)HT的預(yù)測(cè)作用，發(fā)現(xiàn)IL-6/CTRP3的AUC、特異性及敏感性明顯優(yōu)于其他變量,是預(yù)測(cè)HT的可靠性指標(biāo)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子在HT發(fā)生中發(fā)揮重要作用，而眾多危險(xiǎn)因素中，IL-6/CTRP3預(yù)測(cè)HT的可靠性明顯高于其他變量。