雙重抗血小板治療對動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者的腦室外引流出血并發癥的影響

曾堅鋒 李鋼 劉仲海 劉珍

(三亞中心醫院 海南省第三人民醫院神經外科，海南 三亞 572000)

動脈瘤性蛛網膜下腔出血(ASAH)是由動脈瘤破裂引起的自發性蛛網膜下腔出血，具有發病率、病死率和致殘率高的特點〔1〕。對于大部分ASAH患者而言，盡早進行血管內治療和開顱手術是降低再出血風險的重要手段。有文獻報道，70歲以上的ASAH患者應優先考慮血管內治療〔2〕。急性期ASAH患者在支架輔助彈簧圈栓塞或血流導向裝置治療過程中需進行雙重抗血小板治療預防支架內血栓形成等缺血性并發癥，但術后患者導管相關性顱內出血風險會大大增加〔3〕。腦室外引流(EVD)是經顱骨鉆孔行腦室穿刺后或開顱手術中將帶有數個側孔的引流管前端置于腦室內引出腦脊液的技術〔4〕。目前，國內外對雙重抗血小板治療與ASAH患者EVD后出血并發癥的相關性研究尚少。本研究探討雙重抗血小板治療是否與ASAH患者EVD后出血并發癥相關。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2016年3月至2019年3月三亞中心醫院93例接受EVD治療的ASAH患者作為研究對象。納入標準：①符合ASAH診斷標準〔5〕；②世界神經外科醫師聯盟(WFNS)分級為Ⅳ或Ⅴ級；③Hunt-Hess分級為Ⅰ～Ⅳ級；④發病24 h內。排除標準：①合并嚴重心臟及呼吸系統疾病、多器官衰竭、嚴重高血壓性疾病者；②凝血功能異常者；③煙霧病、腦血管畸形及外傷性假性動脈瘤破裂者。根據治療方案不同將患者分為研究組和對照組，研究組采用雙重抗血小板+支架輔助彈簧圈栓塞+EVD治療方案，對照組采用非支架輔助彈簧圈栓塞+EVD治療方案。研究組40例，男16例，女24例，年齡51～72〔平均(63.36±3.21)〕歲；對照組53例，男22例，女31例，年齡54～78〔平均(64.15±3.16)〕歲。兩組性別、年齡等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。研究對象簽署知情同意書，本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2方法 兩組入院后統一進行補液、控制顱內壓、抗腦血管痙攣等常規治療及鎮靜、鎮痛、止咳、通便等對癥處理，病情允許情況下行數字減影血管造影(DSA)檢查明確動脈瘤大小、形狀、位置、指向，術后即刻行DSA檢查觀察動脈瘤栓塞情況。研究組采用支架輔助彈簧圈栓塞+雙重抗血小板治療+EVD治療方案，對照組采用非支架輔助彈簧圈栓塞+EVD治療方案。所有患者進行為期6個月的DSA隨訪，觀察復發情況。

表1 兩組術前一般資料比較(n)

1.2.1支架輔助彈簧圈栓塞術 術前3 d予以75 mg硫酸氫氯吡格雷片(樂普藥業股份有限公司，國藥準字H20123116，規格75 mg×7片)和300 mg阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078，規格100 mg×30片)口服；患者取仰臥位，全麻后消毒雙側腹股溝區鋪無菌巾；于右腹股溝韌帶下0.5 cm股動脈波動最強處做一個0.5 cm左右切口，采用Seldinger法穿刺右側股動脈，成功后置入導管鞘(6F)；以0.75 mg/kg靜脈注射肝素鈉注射液(天津生物化學制藥有限公司，國藥準字H12020505)，1 h后追加半量，2 h后追加1/4量，后每隔1 h追加前次劑量的半量，劑量減至10 mg時每隔1 h給予10 mg，保持患者治療過程中全身肝素化；通過導絲將造影導管(5F)分別送至雙側頸內動脈和椎動脈利用DSA X線機(荷蘭PHILIPS公司生產，型號FD20)對血管行正位和側位投照，載瘤動脈行多角度投照，對載瘤動脈瘤大小、瘤頸寬度及動脈直徑進行測量，選擇尺寸適宜的彈簧圈及支架；操作中利用高壓肝素生理鹽水持續沖洗管腔防止導管內血栓形成；路徑圖引導下沿導絲將栓塞導管送入動脈瘤瘤腔內，采用Seldinger法穿刺左側股動脈置入導管鞘，通過導絲將支架導管送至載瘤動脈指定位置；根據實際情況填充彈簧圈并釋放支架，立即以0.15 μg/(kg·min)靜脈內注射鹽酸替羅非班注射液(Iroko Cardio Australia Pty Ltd，國藥準字H20090786)2 h；觀察載瘤動脈栓塞情況達到滿意效果后再次進行DSA檢查確定支架位置穩定性及動脈瘤栓塞完畢后撤出器械，穿刺部位壓迫止血并加壓包扎；于EVD術后24 h內遵醫囑進行雙重抗血小板治療(75 mg/d硫酸氫氯吡格雷片和100 mg/d阿司匹林腸溶片口服，需在靜脈輸注藥物6 h后服用，氯吡格雷療程為6 w，阿司匹林為終身服用)。

1.2.2非支架輔助彈簧圈栓塞術 患者取仰臥位，全麻后消毒雙側腹股溝區鋪無菌巾；于右腹股溝韌帶下0.5 cm股動脈波動最強處做一個0.5 cm左右切口，采用Seldinger法穿刺右側股動脈，成功后置入導管鞘(6F)；通過導絲將造影導管(5F)分別送至雙側頸內動脈和椎動脈利用DSA X線機對血管行正位和側位投照，載瘤動脈行多角度投照，對載瘤動脈瘤大小、瘤頸寬度及動脈直徑進行測量，選擇尺寸適宜的彈簧圈；路徑圖引導下沿導絲將栓塞導管送入動脈瘤瘤腔內，觀察載瘤動脈栓塞情況達到滿意效果后再次進行DSA檢查確定支架位置穩定性及動脈瘤栓塞完畢后撤出器械，穿刺部位壓迫止血并加壓包扎。

1.2.3EVD術 用亞甲藍液在頭皮上劃出正中矢狀線，以選定的穿刺點為中點劃出頭皮切口線，常規消毒鋪巾后0.5%普魯卡因局麻；全層切開頭皮及骨膜，用骨膜剝離器向兩側分離后用乳突牽開器牽開，電灼硬腦膜后“十”字形切開；以帶芯引流管經電凝過的皮質按預定方向穿刺入側腦室；引流管穿過腦室壁過程中，當阻力突然減小時拔出針芯觀察引流管內是否有腦脊液流出，中號絲線將引流管結扎固定于頭皮上，間斷縫合帽狀腱膜和皮膚切口；將引流管無菌接于腦室引流瓶，切口及引流管各連接處以消毒紗布妥善包扎防止污染。

1.3觀察指標 比較兩組術后即刻栓塞結果、術后EDV相關出血情況、引流管留置時間、住院時間、手術費用、治療前后格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分、Barthel指數(BI)及美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)、EDV相關放射學出血單因素和多因素分析，兩組復發情況。

1.4判定標準 GCS評分：通過睜眼反應、言語反應和運動反應評估，總分為3～15分。15分提示正常；13～14分提示輕度昏迷；9～12分提示中度昏迷；3～8分提示重度昏迷。WFNS分級〔6〕：GCS評分為15分，無神經功能障礙、偏癱和(或)失語提示Ⅰ級；GCS評分為13～14分，無神經功能障礙、偏癱和(或)失語提示Ⅱ級；GCS評分為9～12分，有(或)無神經功能障礙、偏癱和(或)失語提示Ⅲ級；有(或)無神經功能障礙、偏癱和(或)失語提示Ⅳ級。栓塞結果：根據動脈瘤栓塞Raymond分級〔7〕標準制定。造影劑在瘤頸和瘤腔中均不顯影提示完全栓塞；造影劑在瘤體中不顯影而瘤頸中部分顯影提示次全栓塞；造影劑在瘤腔中滯留提示不全栓塞。BI評分：通過10個項目對患者日常活動能力進行評估，總分為0～100分。100分提示無需依賴；61～99分提示輕度依賴；41～60分提示中度依賴；≤40分提示重度依賴。NIHSS評分：通過11個項目對患者神經系統功能進行評估，總分為0～42分，分數越高提示神經功能受損越嚴重。Hunt-Hess分級：0級提示未破裂動脈瘤；Ⅰ級提示無癥狀或輕微頭痛；Ⅱ級提示中或重度頭痛、腦膜刺激征陽性、顱神經麻痹；Ⅲ級提示嗜睡、輕度局灶性功能缺損；Ⅳ級提示昏迷或中或重度偏癱、早期去大腦強直；Ⅴ級提示深昏迷、去大腦強直、瀕死狀態。改良Fisher分級：0級提示CT未見出血或僅腦室內出血或腦實質內出血；Ⅰ級提示CT僅見基底池出血；Ⅱ級提示CT僅見周邊腦池或側裂池出血；Ⅲ級提示CT見廣泛蛛網膜下腔出血伴腦實質內血腫；Ⅳ級提示CT見基底池和周邊腦池、側裂池較厚積血。

1.5統計學處理 采用SPSS20.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、Pearson分析。

2 結 果

2.1兩組術后即刻栓塞結果比較 兩組術后即刻動脈瘤完全栓塞率及次全栓塞率比較差異均無統計學意義(均P>0.05)；研究組術后即刻不全栓塞率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組術后即刻栓塞結果比較〔n(%)〕

2.2兩組治療前后GCS、BI及NIHSS評分比較 兩組治療前GCS、BI及NIHSS評分比較差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組GCS和BI評分均較治療前明顯升高，且研究組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組NIHSS評分均較治療前明顯降低，且研究組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后GCS、BI及NIHSS評分比較分)

2.3兩組術后EDV相關出血情況比較 研究組14例(35.00%)新發顱內出血，僅有4例(10.00%)為EDV相關癥狀性出血，癥狀性出血中有1例(2.50%)患者進行腦室外引流翻修，3例(7.50%)患者出現無法遵循左上肢和下肢指令、四肢無力、頭痛、意識模糊和嗜睡的癥狀。對照組3例(5.66%)新發顱內出血，僅有2例(3.77%)為EDV相關癥狀性出血，癥狀性出血中有1例(1.89%)患者出現左側旋前肌移位和混亂，1例(1.89%)患者出現左側局灶性缺損。兩組術后EDV相關癥狀性出血發生率及血腫直徑比較差異均無統計學意義(均P>0.05)；研究組術后放射學出血發生率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；雙聯抗血小板治療與EDV相關癥狀性出血數量增加無顯著相關性(r=3.678，P=0.479)。見表4。

表4 兩組術后EDV相關出血情況比較〔n(%)〕

2.4兩組住院情況比較 兩組引流管留置時間、住院時間及手術費用比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表5。

表5 兩組住院情況比較

2.5EDV相關放射學出血單因素和多因素分析 單因素分析得出，EDV相關放射學出血發生率在雙重抗血小板治療、Hunt-Hess分級和改良Fisher分級上具有顯著差異(P<0.05)；多因素分析得出，雙重抗血小板治療、改良Fisher分級(3～4級)為EDV相關放射學出血危險因素(P<0.05)。見表6。

表6 EDV相關放射學出血單因素和多因素分析

2.6兩組復發情況比較 所有患者進行為期6個月的DSA隨訪，平均隨訪時間為(6.38±1.12)個月。研究組2例(5.00%)發生動脈瘤復發，對照組12例(22.64%)發生動脈瘤復發，研究組動脈瘤復發率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

顱內動脈瘤為腦動脈內腔局限性異常擴大形成的血管性包塊，破裂后可造成致死或致殘〔8〕。有研究表明，年齡<50歲、高血壓、后交通和后循環動脈瘤、形態不規則動脈瘤為顱內動脈瘤破裂的危險因素〔9〕。顱內動脈瘤破裂為自發性蛛網膜下腔出血主要病因，患者可因大量血液進入蛛網膜下腔導致腦水腫、顱內高壓或急性腦積水〔10〕。彈簧圈栓塞具有操作簡便、創傷小、恢復快的優勢，有研究表明，彈簧圈瘤腔內栓塞相對動脈瘤頸夾閉術而言在治療高分級ASAH中療效更佳且安全性更高，同時對患者免疫功能影響較小并能有效提高術后自理能力〔11〕。隨著支架技術的進展，支架輔助彈簧圈血管內栓塞已逐漸應用于臨床。單純彈簧圈栓塞可由于彈簧圈物理性質導致無法對寬頸動脈瘤進行致密填塞患者，柯勛昌等〔12〕發現，單純彈簧圈栓塞較支架輔助彈簧圈栓塞顱內大型/巨大型動脈瘤復發率大。支架輔助彈簧圈栓塞可增加彈簧圈填塞致密性，有研究表明，支架輔助彈簧圈栓塞已證實在一些結構形態復雜或瘤頸較寬的動脈瘤治療中取得滿意的治療效果〔13〕。需指出的是，接受支架輔助彈簧圈栓塞治療的ASAH患者圍術期需接受雙重抗血小板治療，有可能增加出血性并發癥風險。有文獻報道，急性期寬頸動脈瘤中接受支架輔助彈簧圈栓塞治療患者圍術期出血性并發癥發生率高于單純彈簧圈栓塞患者，但差異不具有統計學意義，兩種治療方式均具有較高的圍術期安全性〔14〕。ASAH治療復雜血管內介入栓塞治療后常需進行進一步有創操作以緩解顱內高壓。EDV是臨床緩解ASAH患者顱內高壓癥狀的常用手段，但EDV為有創操作穿刺過程中可因損傷血管導致腦室內、硬腦膜下或硬腦膜外出血〔15〕。EDV治療前進行支架輔助彈簧圈栓塞與雙重抗血小板治療是否增加EVD相關出血性并發癥發生率尚未明確。

本研究結果提示研究組治療方案栓塞效果更佳，可能與支架改變載瘤動脈與動脈瘤間血流動力學方向降低血流沖擊或支架減輕了動脈瘤瘤頸處血液渦流運動從而利于動脈瘤內血栓形成有關。本研究結果提示雙重抗血小板治療可增加EDV相關放射性出血風險但并未明顯增加癥狀性出血發生率，具有一定安全性。研究組治療方案更能有效改善患者神經功能損傷并提高其術后生活質量。急性期ASAH患者治療方案應根據實際情況進行選擇，雙重抗血小板治療雖可增加EDV相關放射學出血風險，但有研究表明術后監測血小板活化功能指導抗血小板治療可有效防止顱內動脈瘤支架輔助彈簧圈栓塞術后血栓形成和出血事件的發生〔16〕。