基于血清心肌酶和心電圖變化評估食管中下段癌患者三維適形放療劑量

劉剛 胡靜 李紅梅

(石河子大學醫學院第一附屬醫院放療科，新疆 石河子 832008)

三維適形放療(3DCRT)是治療食管癌的重要手段，可提高腫瘤局部控制率，降低復發〔1,2〕。心臟是中下段食管癌放療主要危及器官，以往研究認為心臟具有較高耐受力，現有研究發現即便相對較低劑量放療同樣可引起心臟損傷，引起心肌病、瓣膜功能不全等并發癥〔3〕，稱為放射性心臟損傷(RIHD)。胸部放療患者RIHD 發生率為49.20%～79.80 %〔4,5〕，行3DCRT治療的食管癌患者中RIHD發病率高達60.4%〔6〕。因此探討早期監測RIHD發生的相關指標對于預防和降低RIHD發病率極為重要。多數研究證實胸部放療可導致血清心肌酶升高和心電圖異常〔7,8〕。本文擬觀察3DCRT治療過程中血清心肌酶和心電圖變化，探討心肌酶、心電圖對RIHD的預測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究已經獲得石河子大學醫學院第一附屬醫院倫理會批準，均知情同意。選擇2010年5月至2013年7月于石河子大學醫學院第一附屬醫院放射科行3DCRT治療的食管中下段癌患者共30例，放療前均常規采集病史，完善實驗室、影像和體格檢查。男22例，女8例，年齡54～90歲，平均(72.51±6.39)歲，病理類型：鱗癌9例，腺癌15例，腺鱗癌6例；腫瘤部位：胸中段17例，胸下段13例；TNM分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期9例。納入標準：①經臨床診斷食管癌，并經病理學證實；②放療前心電圖正常；③首次行放射治療，未行聯合化療；④Karnofsky功能狀態(KPS)評分≥70分，預計生存期>3個月；⑤接受放療總劑量>60 Gy；⑥患者知情同意并簽署同意書。排除標準：①冠心病史；②急性感染性疾病、免疫性疾病；③消化道出血、其他部位惡性腫瘤；④惡病質，多臟器衰竭者；⑤嚴重肝腎功能障礙。

1.23DCRT治療方法 利用放療模擬定位機進行體膜制作，CT掃描定位傳輸圖像數據至治療計劃系統(TPS)上進行3DCRT計劃制定，勾勒腫瘤區、靶區，左右、前后各1 cm，上下各2 cm為計劃靶區，危及器官包括心臟、雙肺及脊髓。根據患者身體胖瘦選擇直線加速器6 MV或MV能量的X線照射，95%靶區處方劑量在60 Gy以上，單次劑量在2 Gy/f，5 f/w，治療時間6～7 w，危及器官劑量盡量降低。分別于放療前、放療劑量至40 Gy、放療劑量至60 Gy時檢測不同心臟照射面積(V30，V60)患者血清心肌酶及體表心電圖檢查。血清心肌酶：采集空腹肘靜脈血3 ml，雅培AEROSET全自動生化分析儀檢測血清肌鈣蛋白(cTn)I、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、谷草轉氨酶(AST)水平。心電圖：行十二導聯體表心電圖檢查，觀察心電圖異常發生情況，心電圖異常包括：ST段改變、病理性Q波、心律異常(竇性心動過速、心動過緩、房室傳導阻滯)、期間收縮(房早、室早)等。

1.3RIHD評價標準 依據常見不良反應事件評價標準(CTCAE)4.0版通用術語對入組患者RIHD進行評價：①心臟傳導系統障礙：②Ⅰ度房室傳導阻滯；③Mobitz Ⅰ型房室傳導阻滯；④Mobitz Ⅱ型房室傳導阻滯；⑤心力衰竭；⑥左心室收縮功能不全；⑦心肌炎；⑧心悸；⑨心包炎；⑩心瓣膜病；竇性心動過緩；竇性心動過速；cTnI增高；心電圖QT間期延長；射血分數降低。

根據RIHD發生情況將患者分為RIHD組和非RIHD組，觀察RIHD組和非RIHD血清心肌酶和心電圖異常發生情況。分析血清心肌酶對RIHD的預測價值。

2 結 果

2.1不同放療劑量、心臟照射體積患者血清心肌酶水平對比 30例患者中1例因高齡放療耐受性差而放棄治療，其余29例均順利完成3DCRT治療。其中V30患者共12例，V60患者共17例。血清LDH、AST水平在不同放療劑量、心臟照射體積患者中無明顯差異(P>0.05)；V30患者在放療劑量達60 Gy時、V60患者在放療劑量達40 Gy、60 Gy時血清cTnI水平均較放療前明顯升高(P<0.05)，V60患者在放療劑量達40 Gy、60 Gy時血清cTnI水平均明顯高于V30患者(P<0.05)。V30患者不同放療劑量下血清CK、CK-MB濃度無明顯差異(P>0.05)，V60患者在放療劑量達60 Gy時顯著升高(P<0.05)，高于放療劑量達40 Gy時、放療前及V30患者同基線處水平(P<0.05)，見表1。

表1 不同放療劑量、心臟照射體積患者血清cTnI、CK、CK-MB、LDH、AST的差異〔MD(P25，P75)〕

2.2不同劑量3DCRT治療患者心電圖異常發生情況 放療前、放療至40 Gy時、放療至60 Gy時心電圖異常發生率比較差異顯著(P>0.05)，放療至40 Gy時出現1例ST-T下降改變，1例偶發室早，心電圖異常發生率6.67%，與放療前比較無明顯差異(0.00%，P=0.150)，放療至60 Gy時2例偶發房早(其中1例放棄治療)，2例ST段改變，1例病理性Q波，1例竇性心動過速，心電圖異常發生率20.00%，明顯高于放療前(P=0.010)，與放療至40 Gy時無明顯差異(P=0.129)。

2.3RIHD組和非RIHD組血清心肌酶水平對比 發生RIHD共8例(26.67%)。RIHD組cTnI、CK、CK-MB水平明顯高于非RIHD組(P<0.05)，LDH、AST水平無明顯差異(P>0.05)，見表2。

表2 RIHD組和非RIHD組血清cTnI、CK、CK-MB、LDH、AST的差異〔MD(P25，P75)〕

2.4RIHD組和非RIHD組心電圖異常發生對比 RIHD組6例心電圖異常，非RIHD組無1例心電圖異常，兩組比較差異顯著(P<0.001)，見表3。

表3 RIHD組和非RIHD組心電圖異常發生情況 〔n(%)〕

2.5血清cTnI、CK、CK-MB水平對RIHD的預測價值 ROC分析cTnI、CK、CK-MB預測食管中下段癌三維適形放療中RIHD發生的AUC為0.923(95%CI：0.823～1.000，P=0.000)、0.851(95%CI：0.713～0.990，P=0.004)、0.771(95%CI：0.556～0.985，P=0.026)，見圖1。cTnI預測RIHD的效能最高，其最佳截斷值為0.01 U/L，當cTnI≥0.01 U/L 時，預測RIHD發生的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為75.00%、95.24%、85.71%、90.91%，高于CK和CK-MB，見表4。

圖1 cTnI、CK、CK-MB預測食管中下段癌三維適形放療中RIHD發生的ROC曲線

表4 血清cTnI、CK、CK-MB水平預測RIHD的效能

3 討 論

本研究RIHD的患者心電圖異常例數，cTnI異常，RIHD發病率略低于國內同類研究水平，可能與本研究嚴格限制心臟受量有關。心臟受照射者發生RIHD風險較心臟未受照射者明顯增大〔9，10〕，RIND發生的可能機制為:①放射線損傷血管內皮細胞，抑制內皮細胞再生，并促使其脫落，閉塞管腔，導致微循環障礙，發生心肌缺血，最終發展為心肌纖維化，②放射破壞心肌組織，引起炎癥免疫反應，損傷淋巴管上皮引起淋巴循環障礙。③放射損傷冠脈內皮細胞，誘發或加重冠狀動脈粥樣硬化。RIHD是腫瘤患者病死率增加的主要原因，位居胸部腫瘤患者非腫瘤性死亡的首位〔11〕。

RIHD的發生與心臟照射劑量、體積均有關，一般認為心臟受照射劑量小于30 Gy時RIHD發生率極低，而心臟受照射劑量超過40 Gy時，RIHD發生率開始增高，且隨著放療劑量的增加而增高。何宏濤等〔5〕報道顯示V60是RIHD發生的獨立相關物理因素，吳迪等〔12〕認為V45、 V60、V70、V90、 Dmean、 Dmin是RIHD發生的關鍵因素。本研究結果提示心臟損傷的發生呈劑量依賴型，與多數研究結果一致〔13，14〕。

但目前對于引起RIND的照射劑量并無一致結論，因此尋找更為可靠、敏感、簡便易行的預測RIHD發生的指標十分重要。cTnI水平升高是CTCAE4.0版評價RIHD發生的通用術語之一，cTnI主要血清游離及與cTnT、cTnC亞基結合的復合體形式存在，當心肌發生變性或壞死時游離cTnI迅速進入細胞間質、血管和淋巴管，血清cTnI水平于3～5 h升高，并持續較長一段時間后恢復正常水平〔15〕，因此血清cTnI水平可敏感反映心臟損傷程度，被認為是心肌纖維化的獨立預測因子〔16〕，張萍等〔17〕報道顯示血清cTnI水平在胸部放療中異常率達9.80%，黃恬〔18〕指出血清cTnI水平是監測早期RIHD的敏感指標。本研究提示監測血清cTnI水平可有效預測RIHD的發生，指導3DCRT治療方案的調整。本研究提示CK、CK-MB是診斷急性心肌梗死的敏感指標，臨床研究證明血清CK、CK-MB水平可作為胸部放射治療中發生RIHD的早期診斷指標〔19〕。本研究說明血清CK、CK-MB水平在一定程度可反映放療過程中心臟損傷，但血清CK、CK-MB水平在V60患者放療劑量達60 Gy時才出現增高，說明血清CK、CK-MB水平預測RIHD的發生具有明顯滯后性。心電圖是反映心臟傳導系統功能敏感指標，心電圖異常也是RIHD的主要表現，臨床放療過程中心電圖異常的發生率高達25.79%～61.50%〔17〕。本研究提示監測心電圖可有效發現RIHD的發生。王婷等〔8〕報道肺癌放療過程中心電圖異常發生率為27.03%～72.09%，主要表現為ST段改變及心律異常，且放療劑量≥55 Gy時心電圖異常明顯高于放療劑量<55 Gy，與本研究結果一致，提示心電圖異常發生率與心臟受量有關，臨床制定放療計劃應注意對心臟的保護，最大程度降低心臟放射性損傷。綜上，食管中下段癌患者放療過程中血清心肌酶cTnI、CK、CK-MB增高程度，心電圖異常率與放療劑量均有密切的關系，血清心肌酶cTnI、CK、CK-MB水平可有效預測RIHD發生。監測血清心肌酶水平結合臨床心電圖可輔助調整放療策略，有效預防RIHD，增加放療安全性。本研究創新之處在于利用放療過程中心肌酶、心電圖變化，為臨床放療策略調整提供了新的思路和參考，局限之處在于樣本例數過少，觀察時間較短，結果可能存在較大偏倚，因此，望在以后研究中繼續擴大樣本數量，延長觀察時間，以驗證結論的可靠性。