血栓彈力圖檢測新型冠狀病毒肺炎患者凝血功能的探討分析

佟 麗,黃麗萍,石曉霞,朱小艷

（1.陜西省核工業二一五醫院，陜西咸陽 712000；2.咸陽市中心血站，陜西咸陽 712000)

自新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎，coronavirus disease 2019，COVID-19）發生以來，疫情迅速蔓延，截至2020年3月22日，全球已有約19.6萬人被確診，累計死亡1.28 萬例，這使得全球公共衛生機構處于高度的戒備狀態。鑒于COVID-19 的危害性大、傳染性強、且檢測效果欠佳等原因，使其防、控、治都面臨著很大的困難。目前已將該病作為急性呼吸道傳染病納入到《中華人民共和國傳染病防治法》規定的乙類傳染病，并按甲類傳染病管理[1]。有相關資料顯示：COVID-19 患者多存在不同程度的凝血功能紊亂，尤其是凝血系統的活化，往往會造成纖溶系統的抑制，最終導致彌散性血管內凝血（disseminated Intravascular coagulation，DIC）的發生。有調查指出，約有36%的COVID-19 患者可出現D-二聚體和纖維蛋白降解產物(FDP)的升高，且并發癥多，救治難度大，病死率高。因此，深入研究COVID-19 的凝血特點，特別是該病進一步發展成為膿毒癥時的凝血變化，對阻止病情的惡化，提高治愈率，降低病死率有著重要意義。本文通過研究COVID-19 的致病機制和臨床特征，分析該病與膿毒癥的相關性，重點探討血栓彈力圖(thrombelastography，TEG) 在評價COVID-19 發生時的凝血變化，尤其是發生血栓及出血的風險，進而為臨床治療提供參考。

1 新型冠狀病毒感染的致病機制

1.1 新型冠狀病毒病原學特征 COVID-19 主要是由新型冠狀病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV）所引起的疾病，經研究發現2019-nCoV為β 屬的新型冠狀病毒，是一種直徑約為60-140nm，有包膜且顆粒呈圓形或橢圓形的正鏈單股RNA 病毒，常為多形性[3]，其基因特點與蝙蝠SARS 樣冠狀病毒（bat-SL-CoVZC45）有高度親緣性，但與嚴重急性呼吸系統綜合癥冠狀病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARSr-CoV）和中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome coronavirus，MERSr-CoV）有明顯區別[2]。

1.2 新型冠狀病毒的致病機制 目前關于COVID-19 的致病機制，仍存在爭議。但研究證明：該病可能與2019-nCoV 上的S 蛋白（棘突蛋白）和細胞膜表面的血管緊張素轉換酶2（angiotensin converting Enzyme 2，ACE2）結合有關，當病毒侵染宿主細胞，進入機體后，不斷地進行復制、擴增、釋放，同時造成組織細胞的損傷和破壞，由于ACE2 主要表達在人體的肺泡上皮、小腸上皮和血管內皮細胞上，因此被COVID-19 感染的人群常以肺臟損傷為主，并伴有全身多器官的損傷。此外，也有人認為該病的機制可能與“過度炎癥反應”和“細胞因子風暴（cytokine storm）”有關，因為病毒性肺炎在進入加重期后，都會引起嚴重的肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。而ARDS 的本質就是多種炎癥細胞（包括吞噬細胞、中性粒細胞、血管內皮細胞、血小板等釋放的炎癥介質及細胞因子）介導的肺臟炎癥反應[4]，當炎癥介質釋放時，會增加肺微血管的通透性，使大量液體從肺泡內滲出，最終導致肺水腫及透明膜形成。而膿毒癥主要也是由于感染因素，激活了體內的單核巨噬細胞系統及其他炎癥反應細胞，產生并釋放大量炎性介質，而引起全身各系統、器官的廣泛損傷，這與COVID-19 的致病機制存在一定的相似性。另外，從COVID-19 的診斷標準中，我們也不難看出，COVID-19 重癥及危重型患者的診斷標準其實更符合膿毒癥的診斷標準（sepsis3.0=Infection+SOFA ≥2），這與中華科技大學同濟醫院唐寧的觀點一致。所以，我們不僅可以利用膿毒癥的凝血特點與COVID-19 的凝血結果進行對比分析，達到早監測早干預的目的，降低血栓及出血的風險，防止病情進一步惡化，更可以利用膿毒癥的一些特殊指標，如白細胞介素 6（IL-6）和降鈣素原（PCT）對COVID-19 的嚴重程度及預后進行相關性分析。

2 COVID-19 的臨床特征與實驗室指標COVID-19的潛伏期為1 ～14 天，多為3 ～7 天，臨床上可分為輕型、普通型、重型和危重型，其中以發熱、干咳、乏力為主要表現，重癥患者大多在1 周以后出現呼吸系統或/和低氧血癥，危重型患者快速進展為ARDS，膿毒癥休克，難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙及多器官功能衰竭等，甚至危及生命[5]。由于APTT 與急性相反應物質（FVIII）的增加及凝血因子的消耗有關；D-二聚體和纖維蛋白降解產物（FDP）與炎癥及低氧血癥的嚴重程度有關；纖溶酶原（PLG）與患者凝血和纖溶狀態有關，因此，大多數COVID-19 感染者會出現凝血指標的改變。曾有報道：在COVID-19 患者中，約有26.1%～32.0%的患者需要進入ICU 進行治療[6-7]，36.2%的感染者會出現血小板減少[8]。所以在《新型冠狀病毒肺炎診療方案的（試運行第六版）》的診療標準中，也將凝血功能檢測作為患者住院期間常規檢測項目。另外，凝血功能檢測也可以對危重患者靜脈血栓的形成起到動態監測的作用。

3 血栓彈力圖檢測隨著COVID-19 病情的進一步發展，炎癥反應加劇了凝血功能的進一步紊亂，造成凝血因子的大量激活與消耗，最終導致患者低凝。在用傳統的凝血篩查實驗進行診斷時，易受患者病情等因素的干擾，出現漏診或誤診的現象[9]，這可能與凝血四項檢測特點有關，即是利用血漿標本，對凝血過程進行分階段的檢測，進而減弱了兩者的相關性，此外，傳統的凝血實驗主要是反映凝血過程中的一個階段及片段，是凝血瀑布級聯反應中某一個部分，即內源性或外源性凝血途徑或纖維蛋白溶解部分的情況，根本無法反映患者凝血功能的整體屬性。

血栓彈力圖(thrombelastography，TEG) 作為一種新型的凝血功能檢測工具，可以用圖形的方式從細胞水平反映凝血的全過程，包括從凝血因子的激活和纖維蛋白形成到血塊的溶解的整個過程，可以通過采集的全血，最大限度地模擬人體內真實的凝血反應過程，特別是隨著相關技術的提高，使血栓彈力圖檢測結果的準確性明顯升高，其中主要參數有：①R值:主要反映凝血因子功能;②K 值與α-Angle 角:主要反映纖維蛋白原水平和部分血小板功能;③MA:最大振幅，主要取決于血小板數量及功能狀態，而且血栓彈力圖的各參數之間也存在相關性，比如K 值是反映血凝塊形成的速度，K 時間的縮短主要受增加的纖維蛋白原水平和血小板功能的影響，而α-Angle 角是反映纖維蛋白原和血小板在血凝塊開始形成時共同作用的結果，在低凝狀態時 α-Angle 角度比K 值具有直觀性[10]。

圖1 血栓彈力圖

目前血栓彈力圖主要用于血栓性疾病（包括腎病綜合征、尿毒癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心絞痛、心肌梗死、腦梗死等）、血小板異常性疾病（包括原發性和繼發性血小板減少癥）、凝血因子缺陷性疾?。ㄑ巡☆惓鲅约膊。┮约袄w溶亢進性疾病（包括原發性纖溶癥、繼發性纖溶）的鑒定，由此可見，血栓彈力圖比傳統的凝血篩查實驗更能全面了解患者的凝血信息。

4 小結我們分別從COVID-19 和膿毒癥的致病機制與臨床診斷進行了分析，發現兩者之間是存在一定相關性的。因此，我們可以利用該病的凝血特點，通過血栓彈力圖對凝血的動態監測，來推測COVID-19 的病情進展與轉歸，但由于目前缺少這方面的數據，所以只能進行一些探討分析。