恩替卡韋聯合復方嗜酸乳桿菌治療CHB合并NAFLD患者療效及其對血清相關酶系的影響*

方 奕，陳毅雄，裴冬萍，操銀針

當CHB 與NAFLD同時發病時，常使病情復雜化，因為NAFLD的存在可能會影響CHB患者的抗病毒治療療效，加劇肝纖維化進展[1-4]。臨床上，如何對CHB合并NAFLD患者進行合理的治療，仍是亟待解決的問題。 恩替卡韋是常用于治療CHB的藥物，而有報道應用復方嗜酸乳桿菌治療NAFLD患者，能取得近期療效[5]。血紅素加氧酶(heme oxygenase，HO-1)和細胞色素P4502E1(cytochrome P4502E1，CYP2E1)是重要的氧化應激指標，肝臟病變會引起這兩種指標血清水平的變化[6, 7]，而胰島素抵抗指數(insulin resistance index，IRI)的變化是 NAFLD 發生發展的重要機制[8]。本研究應用恩替卡韋聯合復方嗜酸乳桿菌治療CHB合并NAFLD患者，觀察了療效及其血清HO-1、CYP2E1和IRI的變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年7月～2019年5月我院收治的CHB合并NAFLD患者128例，男性67例，女性61例；年齡25.6～55.6歲，平均年齡為(40.3±7.2)歲。診斷分別符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[9]和《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010 年修訂版)》[10]的標準。排除標準：①合并惡性腫瘤；②藥物性肝損傷、酒精性肝病；③妊娠或哺乳期婦女；④精神障礙、語言障礙、聽力障礙等影響研究進程者。采用隨機數字表法將128例患者分為對照組和觀察組，每組64例，兩組性別、年齡、病情等一般資料比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。所有納入患者簽署知情同意書，本研究獲得本院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法 囑兩組患者適當運動，控制飲食。給予對照組患者恩替卡韋(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字 H20100019)0.5 mg口服，1 次/d；觀察組在對照組治療的基礎上給予復方嗜酸乳桿菌(通化金馬藥業集團股份有限公司，國藥準字H10940114)1.0口服，3次/d。兩組均治療6個月。

1.3 檢測與檢查 使用貝克曼庫爾特商貿(中國)有限公司提供的全自動生化分析儀及其配套試劑檢測血生化指標；采用ELISA法檢測空腹血胰島素和髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO，上海酶聯生物技術有限公司)及HO-1和CYP2E1(合肥萊爾生物科技有限公司)，IRI =空腹血糖水平×空腹胰島素水平/22.5；使用徐州貝爾斯電子科技有限公司生產的BLS-X3型彩色超聲診斷儀行腹部超聲檢查，將肝脂肪變分為輕度、中度和重度。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標和血清HBV DNA載量變化的比較 在觀察結束時，觀察組患者血清ALT和AST水平顯著低于對照組(P<0.05，表1)；兩組無血清HBeAg轉陰發生。

2.2 兩組血脂指標和IRI變化的比較 在觀察期結束時，觀察組患者血脂指標和IRI顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組血脂指標和胰島素抵抗指數比較

2.3兩組血清氧化應激指標變化的比較 在治療后，觀察組血清HO-1水平顯著高于，而血清CYP2E1和MPO水平均顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組血清氧化應激指標比較

2.4 兩組肝臟脂肪變情況比較 治療后，B超檢查顯示，觀察組肝脂肪變減輕程度顯著高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05，表4)。

表4 兩組肝臟脂肪變[n(%)]比較

3 討論

恩替卡韋是臨床上治療CHB的常用藥物，其有效成分是鳥嘌呤脫氧核苷類似物，其抗病毒機制主要表現在以HBV的反轉錄酶為作用靶點，通過抑制反轉錄酶活性在堿基引導、mRNA 反轉錄和HBV DNA 正鏈合成三個環節阻止HBV復制，達到抗病毒治療的目的[11]。正常腸道菌群的主要功能是為宿主提供營養，保護宿主腸道微生態健康，免受外來雜菌入侵等。有研究發現[12]，腸道菌群變化能加重 NAFLD 進展，其原因在于腸道菌群失調能夠增加腸黏膜通透性，破壞腸道屏障功能，導致腸道炎癥的發生，使血清炎性因子水平上升。炎性信號經血液循環進入肝臟，對肝細胞的壞死和凋亡具有促進作用，會引起肝功能的進一步損傷，促進CHB疾病進展。復方嗜酸乳桿菌是一種益生菌制劑，由日本株嗜酸乳桿菌、中國株嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌和枯草桿菌等種類，通過可分解糖類產生乳酸，提高腸道酸度，促進雙岐桿菌、乳酸菌、蠟樣芽孢桿菌等益生菌在腸道內定植，抑制致病菌的生長，從而調節腸道微生態平衡，消除腸道炎癥[13]，抑制 NAFLD疾病進展，從而保護肝功能，輔助恩替卡韋清除HBV，促進HBeAg轉陰。本研究在治療6月末，觀察組肝脂肪變減輕或好轉發生率顯著高于對照組，肝功能和血脂指標水平也低于對照組，說明恩替卡韋聯合復方嗜酸乳桿菌治療CHB合并NAFLD患者，在獲得抗病毒治療療效的同時，能調整腸道微生態平衡，顯著改善肝功能，降低血清炎性因子水平，對肝臟保護作用更顯著。

胰島素抵抗、氧化應激、脂質過氧化和腸道菌群與NAFLD導致的脂肪肝炎的發生和進展具有密切的關系[14, 15]。有研究表明[16, 17]，腸道菌群改變和屏障功能缺陷是導致NAFLD不斷進展的重要因素。一方面，HBV感染的肝臟可能因為肝損傷的存在而對來自腸道的內毒素、氨等毒性物質清除能力降低。同時，因為腸道病變使腸道微生態失衡；另一方面，腸道微生態失衡引起的炎性因子對肝臟造成損傷，而脂肪變的肝臟對炎性因子比正常肝臟組織更為敏感，因此對肝臟的損傷更為嚴重。如此，形成惡性循環，使得CHB和NAFLD病情進展。此外，大量的炎癥信號激活還可引起機體氧化應激，使得炎癥反應進一步擴大。有研究證明[18, 19]，微生物制劑可通過調節腸道菌落平衡，調節機體脂質代謝、減輕機體應激反應。本研究檢測的氧化應激指標如HO-1，是催化血紅素代謝的限速酶，在抗氧化、免疫調節和抑制嗜肝病毒復制等方面均發揮重要的作用。CYP2E1 是主要的微粒體氧應激和脂質過氧化反應的來源，其活性增加可促進大量的自由基的生成，抑制抗氧化系統的保護作用，導致肝損害。本研究在治療6個月，觀察組患者血脂指標如TC和TG水平及IRI顯著低于對照組，抗氧化應激指標HO-1水平顯著高于對照組，而CYP2E1和MPO水平均顯著低于對照組，說明應用復方嗜酸乳桿菌能幫助患者調節腸道益生菌的生長，抑制腸道病原菌的生長，促進腸粘膜屏障的恢復，降低炎癥反應，減輕炎癥因子對肝細胞的攻擊，對肝細胞凋亡和壞死起到抑制作用，從而恢復了肝功能，改善血脂水平，并降低了機體的氧化應激和胰島素抵抗狀態[20]。