艾爾巴韋/格拉瑞韋治療慢性丙型肝炎患者療效初步觀察*

周長雄，于文虎，金 笛

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)是感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)所致的一種病毒性肝炎，主要病理學(xué)特征為肝實質(zhì)細(xì)胞變性和壞死，可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化、肝衰竭，甚至肝癌[1]。目前，臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案為聚乙二醇干擾素-α聯(lián)合利巴韋林，傳統(tǒng)的治療方案采用皮下注射，不良反應(yīng)較多，給藥依從性差，其療效也有待提高。近年來，直接抗病毒藥物(DAA)陸續(xù)在中國上市，其中艾爾巴韋/格拉瑞韋片作為一種新型的DAA藥物組合制劑，采用口服給藥，有效率高達(dá)90%，顯示出優(yōu)異的療效和安全性[2]。本研究對比觀察了聚乙二醇干擾素-α聯(lián)合利巴韋林與艾爾巴韋/格拉瑞韋治療CHC患者的近期療效，旨在為治療CHC患者提供新的選擇，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年3月～2018年3月仙桃市第一人民醫(yī)院收治的CHC患者82例，男性39例，女性43例；年齡為31～60歲，平均年齡為(44.9±5.4)歲；病程1～7年，平均病程為(4.2±1.4)年。CHC的診斷參照《丙型肝炎防治指南》[3]，至少2次經(jīng)血清抗-HCV檢測證實為陽性，病程≥6個月，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransaminase,ALT)反復(fù)或持續(xù)異常，有肝細(xì)胞彌漫性水腫變性的影像學(xué)或組織學(xué)相關(guān)證據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有肝豆?fàn)詈俗冃?、藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎；②肝臟存在惡性腫瘤；③孕產(chǎn)婦和哺乳期婦女；④嚴(yán)重的器質(zhì)性病變或合并遺傳性疾??；⑤植入起搏器；⑥對研究藥物過敏；⑦精神病或存在認(rèn)知障礙；⑧合并嚴(yán)重感染。所有患者及其家屬簽署知情同意書，本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過并全程監(jiān)督。

1.2 治療方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組41例和觀察組41例。給予對照組聚乙二醇干擾素-α(上海羅氏制藥有限公司，注冊證號BS20040007)180μg皮下注射，1次/w，利巴韋林片1200 mg.d-1分3次口服；給予觀察組艾爾巴韋/格拉瑞韋片(擇必達(dá)，杭州默沙東制藥有限公司，注冊證號H20180017)150 mg口服，1次/d。兩組均連續(xù)治療24周，隨訪24 周。

1.3 療效判定 根據(jù)《丙型肝炎防治指南》，分為早期病毒學(xué)應(yīng)答(early virological response,EVR)：在治療12 周時，測得血清HCV RNA 載量為陰性；治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答(end-of-treatment response,ETVR)：治療24周后，測得血清HCV RNA陰性；持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response,SVR)：治療結(jié)束后隨訪24 周，測得血清HCV RNA 陰性。

1.4 檢測指標(biāo)和方法 抽取外周靜脈血2～3 ml，以3000 r/m離心10 min，收集血清于4℃保存。采用實時熒光定量逆轉(zhuǎn)錄PCR(RT- PCR)法檢測血清 HCV RNA(成都博奧晶芯生物科技有限公司)；采用ELISA法檢測血清抗- HCV(上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司)；常規(guī)檢測血生化指標(biāo)(上海聯(lián)邁生物工程有限公司)；采用全基因序列測定分型法行病毒基因分型。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)的比較 在治療結(jié)束時，觀察組血清ALT和AST水平顯著低于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.2 兩組療效比較 兩組療效比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05，表2)。觀察組SVR12為87.8%(36/41)，顯著高于對照組的73.2%(30/41，P<0.05)。

表2 兩組病毒學(xué)應(yīng)答率[n(%)]比較

2.3 兩組不同HCV基因型感染者病毒學(xué)應(yīng)答率比較 兩組非HCV I型感染者EVR、ETVR和SVR均顯著高于HCV I 型感染者，但兩組療效比較，無顯著性統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05，表3)。

表3 不同HCV基因型應(yīng)答率[n(%)]比較

3 討論

CHC是由HCV持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥。大約85%人在感染HCV后由急性丙型肝炎演變成慢性肝炎。由于肝臟的巨大代償能力，大部分人感染HCV后沒有任何癥狀。當(dāng)病毒侵犯肝臟的時候，在人體內(nèi)會引發(fā)一系列免疫反應(yīng)，以抵抗感染。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)我國HCV感染率約為3.2%，超過四分之一的患者即使沒有表現(xiàn)出典型癥狀，仍持續(xù)發(fā)展為CHC，并逐步進(jìn)展到肝硬化，甚至是肝細(xì)胞癌[4]。我國CHC治療緊跟國際醫(yī)學(xué)的發(fā)展，并取得了很大的成就。既往研究指出，丙型肝炎的致病機(jī)制是由于HCV直接作用及宿主免疫反應(yīng)造成的，病毒直接損傷是急性感染后肝炎發(fā)生的重要原因，而宿主的免疫反應(yīng)，比如細(xì)胞免疫介導(dǎo)的肝損害則是急性病毒感染轉(zhuǎn)變?yōu)镃HC的最主要的機(jī)制。CHC已經(jīng)被證實是宿主免疫反應(yīng)、遺傳易感性和病毒三方面共同作用的結(jié)果[5，6]。中國CHC患者具有一定的特殊性：一是大部分中國患者為較為難治的HCV I型感染者，為治療過程中不利的一面；二是中國患者整體對干擾素-α應(yīng)答率高于世界其他地區(qū)，為治療中有利的一面[7]。CHC的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)在臨床對CHC治療的目標(biāo)是：清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV，改善或減輕肝損害，減少進(jìn)展為肝硬化、肝功能衰竭和原發(fā)性肝癌的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量[8-10]。故而，清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV在CHC患者的治療過程中具有重要的臨床意義。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組病毒學(xué)應(yīng)答率無統(tǒng)計學(xué)差異，提示艾爾巴韋/格拉瑞韋與聚乙二醇干擾素-α聯(lián)合利巴韋林治療CHC患者的近期療效相似，但在治療結(jié)束后1年隨訪發(fā)現(xiàn)，還是DAA治療組病毒學(xué)應(yīng)答率高，提示后者治療的長期療效可能更好。

血清HCV RNA轉(zhuǎn)陰在檢測抗病毒治療過程中具有重要的意義。應(yīng)用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療CHC患者，能獲得更持久的血清HCV RNA轉(zhuǎn)陰率。聚乙二醇干擾素-α可起到調(diào)節(jié)免疫功能的作用，其作用機(jī)制是與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，激活肝細(xì)胞基因，表達(dá)多種抗病毒蛋白。此外，它還能長效抑制病毒復(fù)制，限制病毒擴(kuò)散，達(dá)到免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗纖維化的效果[11,12]。在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合利巴韋林治療，一直被視為標(biāo)準(zhǔn)的治療CHC患者的方法，并獲得了較高的病毒學(xué)應(yīng)答率，緩解病情[13]。艾爾巴韋/格拉瑞韋是固定劑量的直接抗病毒復(fù)方片劑，適用于治療慢性丙型病毒性肝炎成年患者[14]，也在臨床上取得了較多的治療效果。

艾爾巴韋/格拉瑞韋屬于泛基因型抑制HCV復(fù)制藥物。艾爾巴韋由肝臟代謝，經(jīng)膽道系統(tǒng)直接排泄，口服被人體吸收后可與肝細(xì)胞膜結(jié)合，并發(fā)揮抑制病毒復(fù)制作用，能促進(jìn)ALT和AST等肝功指標(biāo)恢復(fù)正常，還可從源頭上阻斷炎癥反應(yīng)[15,16]。研究指出，應(yīng)用艾爾巴韋/格拉瑞韋可通過抑制細(xì)胞色素 P450 的合成，增強(qiáng)機(jī)體清除氧自由基的作用，有效減少氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而較好地抑制肝細(xì)胞凋亡，減輕局部炎癥，有效地阻止肝細(xì)胞變性壞死[17-20]。故而，治療后，血清ALT和AST水平均降低，且觀察組血清ALT和AST水平低于對照組。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后，HCV I型感染者EVR、ETVR和SVR均顯著低于非HCV I 型感染者，說明HCV I型感染組病毒學(xué)應(yīng)答率水平均顯著降低。不同基因型患者在抗病毒治療應(yīng)答反應(yīng)方面的差別產(chǎn)生的機(jī)制在目前還未得到確切的答案。病毒動力學(xué)研究證實，HCV動力學(xué)可能存在基因特異性差別。一般來說，HCV I型感染者肝組織內(nèi)肝細(xì)胞病毒清除速率比非HCV I型感染者要更慢，因此持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率也更低[21-23]。血清HCV RNA載量并不直接決定肝臟的損害程度，但既往研究指出持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答在低病毒載量患者體內(nèi)更容易獲得。有研究顯示應(yīng)用艾爾巴韋在肝腎功能衰竭患者也有比較好的耐受性，格拉瑞韋是HCV蛋白酶抑制藥，可以抑制病毒的復(fù)制，降低其傳染性和由此引起的免疫反應(yīng)。本研究觀察了DAA類藥物與長效干擾素-α聯(lián)合利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)治療療效情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者具有良好的臨床應(yīng)用前景。

綜上所述，應(yīng)用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療CHC患者具有較好的近期和中期臨床治療效果，可獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，臨床治愈患者，這在特殊群體感染HCV后可能是一種方便的治療方法，值得臨床期待。由于CHC患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，感染人群存在不同的全身和肝功能狀態(tài)，合并癥和感染病毒基因型等都將影響對治療結(jié)果的觀察。該病的發(fā)病率相對不是很高，病例的集中和選擇都需要多中心的配合和共同協(xié)作，才能夠開展臨床隨機(jī)對照試驗，而對于真實世界不同背景患者的全部納入治療也是需要認(rèn)真組織、監(jiān)督和管理的工作。隨著檢測試劑的標(biāo)準(zhǔn)化，治療藥物的可及和醫(yī)保政策的覆蓋，相信在不遠(yuǎn)的將來，我們一定能夠在丙型肝炎治療領(lǐng)域取得更大的成果。