重型和危重型新型冠狀病毒肺炎患者肝功能損害回顧性分析*

江守偉，金 坤，沈 強，韓 華，劉 磊，楊 云，楊田軍，潘愛軍，李 磊

2019年12月在我國武漢發現多例來歷不明的聚集性肺炎患者，后被鑒定為新型冠狀病毒感染[1]。冠狀病毒疾病-19(coronavirus disease 19，COVID-19)病毒是一種有包膜的β屬冠狀病病毒[2]，與蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat-SL-CoVZC45)高度相似，主要經呼吸道飛沫和接觸傳播，在密閉環境中也可能經氣溶膠傳播[3]。目前，該病毒已在全世界200多個國家蔓延，截止4月中旬已導致200多萬人感染，嚴重危害全人類的生命安全。隨著臨床研究的進一步深入，發現除了發熱、咳嗽、呼吸困難等典型的呼吸道癥狀外，多數COVID-19感染患者表現出不同程度的肝功能異常[4，5]。有報道在333例COVID-19感染患者中，有132例出現不同程度的肝功能指標異常，其中89例入院時血清丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)水平異常，入院后肝損傷加重。1例表現為嚴重的肝損害，血清ALT達到1508 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)為756 U/L[5]。重型和危重型COVID-19感染患者肝損害發生頻率更高[6，7]，嚴重影響疾病預后。本研究收集我院收治的重型和危重型COVID-19感染患者27例，回顧性分析了其臨床特征、不同性別和年齡組入院首次肝功能相關指標、治療藥物和疾病轉歸情況，旨在為該病肝損害的防治提供經驗，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2020年1月22日～2月22日中國科學技術大學附屬第一醫院收治的COVID-19感染重型和危重型患者，診斷均符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》的標準[3]。重型：存在以下任何一種情況：(1)呼吸速率(respiratory rate，RR)明顯增快，RR≥30次/分；(2)缺氧，血氧飽和度(靜止狀態)≤93%；(3)血氣分析，血氧分壓/吸氧濃度(PaO2/FiO2)≤300 mmHg。危重型：存在以下任一情況：(1)呼吸衰竭，需機械通氣；(2)休克；(3)合并其他器官衰竭，需進入重癥監護病房(intensive care unit，ICU)進行監護和治療。排除臨床資料不全患者1例、合并慢性乙型肝炎患者1例，總共納入27例重型和危重型患者。

1.2 肝損害診斷標準 ALT>50 U/L，AST>45U /L，γ-谷氨酰轉肽酶(gamma-glutamyltranspeptidase， GGT)>60 U/L，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)>125 U/L，總膽紅素(total bilirubin,TBIL)>21.0 μmol/L，凝血酶原時間(prothrombin time，PT)>14.5 s或<9.5 s，凝血酶原活動度(prothrombin activity，PTA)>100%或<75%，直接膽紅素(direct bilirubin,DBIL)>5.0μmol/L，乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)>250 U/L或<120 U/L，以上任一指標異常，均被記為肝功能異常。

1.3 治療方法 入院后，27例重型和危重型COVID-19感染患者均給予廣譜抗病毒、抗炎、護肝等多藥聯合對癥支持處理；給予重癥者呼吸、循環等重要臟器功能支持和常規急救措施。

2 結果

2.1 臨床特征 在納入的27例重型和危重型COVID-19感染患者中，男性22例(81.5%)，女性5例(18.5%)；年齡為29～91歲，中位年齡為56.0(44.0～68.0)歲，其中<60歲中青年組16例(59.3%)，>60歲老年組11例(40.7%)。入院首次肝功能相關指標異常情況：26例(96.3%)患者出現肝功能異常，具體是ALT升高3例(11.1%)，AST升高3例(11.1%)，GGT升高7例(25.9%)，ALP升高2例(7.4%)，TBIL升高5例(18.5%)，PT延長11例(40.7%)，PTA下降12例(44.4%)，DBIL升高16例(59.3%)，LDH升高23例(85.2%)。

2.2 不同性別和年齡組重型和危重型COVID-19感染患者肝功能指標的比較 男性與女性組血清ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、PTA、DBIL和LDH水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；中青年組與老年組血清ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、DBIL和LDH水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但老年組PTA水平顯著低于中青年組，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

2.3 重型和危重型COVID-19感染患者治療情況 入院后，27例重型和危重型COVID-19感染患者接受多種藥物治療，抗病毒藥物中的洛匹那韋/利托那韋應用最為廣泛(92.6%，25/27)，22例(81.5%)接受了聯合用藥，包括洛匹那韋/利托那韋、α-干擾素、奧司他韋、利巴韋林等，用藥持續時間為1～22 d；中成藥物中的血必凈注射液應用最為廣泛(70.4%，19/27)，18例(66.7%)接受了聯合用藥，包括血必凈注射液、蓮花清瘟膠囊、中藥方劑等，用藥持續時間1～16 d；護肝藥物中的甘草酸制劑應用最為廣泛(44.4%，12/27)，14例(51.9%)接受了聯合用藥，包括甘草酸制劑、還原型谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸、多烯磷脂酰膽堿、腺苷蛋氨酸等，用藥持續時間1～20 d。

2.4 重型和危重型COVID-19感染患者轉歸情況 自發病起1個月時間內，27例重型和危重型COVID-19感染患者治愈26例(96.3%)，死亡1例(3.7%)。所有患者出院后均居家隔離14 d，健康監測順利。

表1 不同性別和年齡組肝功能指標[M(P25～P75)] 的比較

3 討論

COVID-19肺炎患者的常見癥狀為發熱、咳嗽和呼吸困難，部分患者可有不同程度的肝功能異常[8]。《Lancet》發文稱，超過三分之一的COVID-19肺炎患者出現了肝功能檢查異常，大多數患者血清ALT或AST水平有輕度至中度的升高。對4例死于COVID-19肺炎患者進行了肝臟穿刺檢查，其中2例無慢性肝病患者肝組織出現輕度小葉內淋巴細胞浸潤，1例還觀察到肝門周圍和小葉中心區域的斑塊狀壞死，在病理學層面證實了COVID-19肺炎患者存在肝損害[9]。大量臨床研究表明[6-8,10-13]，重型和危重型COVID-19肺炎患者血清ALT和(或)AST、TBIL、PT等肝功能相關指標異常發生率高于輕型和普通型患者，而需要進入ICU采用機械通氣或病死患者血清ALT和(或)AST、TBIL水平升高率顯著高于其他患者。在本研究27例重型和危重型COVID-19肺炎患者中，26例(96.3%)在病程早期就出現了不同程度的肝功能異常。目前，COVID-19肺炎患者出現肝損害的機制仍不清楚，多數學者從藥物因素、免疫損傷、全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)和缺血缺氧再灌注損傷等方面做了相關研究和初步解釋。

洛匹那韋/利托那韋是《關于印發新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》的推薦抗病毒藥物[3]，其藥物說明書標明此藥不良反應包括肝損害，如血清ALT、AST、GGT、ALP、TBIL和PTA等肝功能相關指標的異常。COVID-19肺炎患者在應用洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療過程中，尤其是重型和危重型COVID-19肺炎患者，需密切監測肝功能相關指標，高度警惕是否發生藥物性肝損傷。在本組27例重型和危重型COVID-19肺炎患者中有25例(92.6%)在治療時使用了此藥。出現肝損害的患者中使用洛匹那韋/利托那韋的比例要明顯高于無肝損害組[14]。因此，即使在肝功能正常的輕型患者中，不建議將洛匹那韋/利托那韋做為常規的治療方案。本組22例(81.5%)重型和危重型COVID-19肺炎患者接受了聯合抗病毒藥物，包括洛匹那韋/利托那韋、α-干擾素、奧司他韋、利巴韋林等，用藥持續時間為1～22 d。這類藥物均有可能導致肝損害的發生。18例(66.7%)患者接受了聯合抗炎、調節免疫類中成藥物，包括血必凈注射液、蓮花清瘟膠囊、中藥方劑等，上述復方中藥也存在一些有明確肝臟毒性的藥[15，16]。

人血管緊張素轉化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)廣泛存在于心臟、腎和肺等組織。有研究表明ACE2是病毒進入肺泡上皮細胞的關鍵受體，而在肺泡Ⅱ型上皮細胞(alveolar typeⅡepithelial cell,AECⅡ)中表達尤為豐富，也解釋了為什么肺是該病毒感染的主要靶器官[17-18]。對4例健康捐贈者的單細胞RNA測序(single-cell RNA-sequencing,scRNA-seq)結果發現ACE2在膽管細胞的表達量相當于肝細胞的20倍，推測Covid-19對膽管細胞的直接損害可導致肝功能異常。本組血清GGT和ALP水平升高的患者分別占肝損害患者的26.9%(7/26)和7.7%(2/26)，且尚未發現血清GGT和ALP顯著異常的病例。包括本研究的結果在內，很少有研究報道反映膽管損害的血清GGT和ALP顯著升高，因此有理由推測新型冠狀病毒肺炎病毒結合受體直接損害膽管細胞不是肝功能異常的主要原因。

臨床上可見一些COVID-19肺炎患者發病初期屬于輕癥，但是在病程中可病情迅速惡化，出現多器官功能障礙。大多數研究者認為，多器官功能障礙主要與重型和危重型患者體內SIRS的突然發生有關。他們認為，該病毒能夠通過Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)和殺傷性T淋巴細胞激活直接誘導多種促炎信號，導致巨噬細胞激活和繼發性炎癥反應，釋放多種細胞炎癥因子，包括腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-6(IL-6)、IL-18等，造成肝臟、肌肉、心臟和腎臟多種器官細胞的損害和壞死[19，20]。

有人發現COVID-19肺炎患者較易出現呼吸困難和(或)低氧血癥，其中40%以上需給予呼吸支持。病毒感染可引起急性呼吸窘迫綜合征、SIRS、多器官功能障礙等并發癥，導致肝臟缺血缺氧性損傷，表現為血清ALT和(或)AST的快速急劇升高，常伴血清LDH升高，肝功能異常指標隨循環和呼吸功能改善而改善。相對于輕型和普通型COVID-19肺炎患者，重型和危重型COVID-19肺炎患者更容易出現缺血缺氧再灌注損傷。