多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合雙環(huán)醇治療胃癌化療導致的藥物性肝損傷患者療效及其對血清細胞因子和氧化應激指標水平的影響*

吳 杰，謝麗響，修 金

目前，臨床醫(yī)生多采用術(shù)后化療手段控制胃癌患者病情，但由于使用的化療藥物劑量較大，容易對患者造成食欲不振、惡心、脫發(fā)等一系列嚴重不良反應[1,2]。國內(nèi)有關(guān)文獻[3]報道，胃癌患者接受化療后出現(xiàn)肝損傷的幾率較大，常導致化療無法正常進行，嚴重影響治療效果。據(jù)有關(guān)研究[4]顯示，多烯磷脂酰膽堿注射液可應用于藥物性肝損傷，但該藥長期使用會導致患者胃腸功能紊亂，不利于肝細胞功能發(fā)揮，影響預后。因此，選擇一種合理有效的藥物以預防胃癌化療所致的肝損傷具有十分重要的意義。臨床研究[5]發(fā)現(xiàn)，雙環(huán)醇片口服能在一定程度上減輕化療藥物引起的肝損傷，可保證化療的進行，且該藥對患者造成的副作用較少。本研究探討了應用多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合雙環(huán)醇治療胃癌化療所致的肝損傷患者，旨在為臨床防治胃癌化療所致的肝損傷提供治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年5月～2019年5月我院收治的胃癌患者78例，男性50例，女性28例；年齡為25～72歲，平均年齡為(48.76±10.52)歲；病程為1～5個月，平均病程為(3.52±1.32)個月。符合胃癌TNM分期診斷標準[6]，其中Ⅰ期14例，Ⅱ期23例，Ⅲ期20例，Ⅳ期21例。所選患者均行胃癌根治術(shù)，術(shù)后接受化療治療，且符合《藥物性肝損傷(DILI)診治指南》[7]的診斷標準，預計生存期>3個月及以上，對本研究藥物不具有過敏史。排除標準：①由其他原因引起的肝損傷，如病毒性肝炎、酒精性肝病或肝癌或存在遠處轉(zhuǎn)移；②近期有使用免疫抑制劑治療、具有出血傾向且凝血功能嚴重異常；③患有嚴重的感染性疾病，如肺炎、巨細胞病毒性腦炎、腸道病毒感染；④哺乳期和妊娠期婦女；⑤伴有嚴重的精神障礙、老年癡呆且拒絕配合治療。患者及其家屬簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審批同意。

1.2 治療方法 所有患者均接受胃癌根治術(shù)，術(shù)后3周開始化療，采用常規(guī)化療方案，即奧沙利鉑(重慶泰濠制藥有限公司，國藥準字H20153233)130 mg/m2靜脈滴注3 h，d1，多西他賽(揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20174009)75 mg/m2靜脈滴注1 h，d1，氟尿嘧啶(沈陽藥大雷允上藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H21023380)2500 mg/m2加入0.9%氯化鈉溶液2000 mL，灌入腹腔后封管，3周為一療程。治療后每周檢測血生化指標，對出現(xiàn)肝損傷者，立即停止化療。將肝損傷患者分為兩組，給予對照組多烯磷脂酰膽堿注射液(成都天臺山制藥有限公司，國藥準字H20057684)10 mg加入5%葡萄糖溶液250ml中靜脈滴注，2次/d；觀察組在多烯磷脂酰膽堿注射液治療的基礎(chǔ)上，給予雙環(huán)醇片(北京協(xié)和藥廠，國藥準字H20051712)25 mg口服，3次/d。兩組均治療4周。

1.3 檢測指標 使用北京普朗新技術(shù)有線公司生產(chǎn)的300A/X全自動生化分析儀檢測血生化指標；采用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)和白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6，上海酶聯(lián)生物科技有限公司)；分別采用硫代巴比妥酸法和黃嘌呤氧化法檢測血清丙二醛(malondialdehyde，MDA)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD，南京建成科技有限公司)。

1.4 生存質(zhì)量評估 采用卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance status，KPS)量表評估患者生存質(zhì)量。KPS量表分值范圍為0～100分，得分越低，說明患者生存質(zhì)量越差。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標和KPS評分變化的比較 在化療過程中發(fā)現(xiàn)肝損傷患者40例，被隨機分為對照組和觀察組，接受護肝治療。在治療4周末，觀察組血清ALT、AST和ALP水平顯著低于對照組，而KPS評分顯著高于對照組(P<0.05，表1)；聯(lián)合組肝功能復常率為81.0%，顯著高于對照組的63.2%(P<0.05)。

表1 兩組肝功能指標和KPS評分比較

2.2 兩組血清細胞因子和氧化應激指標水平比較 在治療4周末，觀察組血清TNF-α、IL-6和MDA水平均顯著低于，而血清SOD水平顯著高于對照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組血清細胞因子和氧化應激指標水平比較

3 討論

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計的數(shù)據(jù)顯示，藥物性肝損傷的發(fā)病率約占22.8%，其中化療藥物導致的肝功能異常發(fā)生率在1. 4%～8. 1%左右，由抗腫瘤藥引起的肝損傷發(fā)生率逐漸遞增[8，9]。胃癌是化療敏感的消化系統(tǒng)腫瘤。目前，臨床常在胃癌患者根治術(shù)后給予全身化療治療，但用于化療藥物易導致正常組織細胞損傷和免疫功能抑制，進而造成肝損傷[10-12]。相關(guān)研究文獻[13]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者化療后發(fā)生肝損傷，其血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶會呈現(xiàn)升高的趨勢。由于化療藥物不良反應的進一步出現(xiàn)，可導致患者出現(xiàn)不同形式的肝功能損害，常表現(xiàn)為肝炎，甚至肝衰竭。本研究發(fā)現(xiàn)，在治療4周末，觀察組患者血清ALT、AST和ALP水平顯著降低且低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義。因雙環(huán)醇片作為一種聯(lián)苯雙酯結(jié)構(gòu)類似物，可進入患者肝細胞，并且以完整的分子形式與肝細胞膜相互結(jié)合，增加肝細胞膜的完整性和穩(wěn)定性，恢復受損肝細胞的肝功能和酶活性，并且雙環(huán)醇片可保護患者肝細胞DNA免受損傷，從而發(fā)揮抗肝細胞損傷的作用[14，15]。有研究學者認為，雙環(huán)醇可清除自由基，保護肝細胞膜，并能通過促進肝細胞蛋白質(zhì)合成，發(fā)揮肝臟保護效應[16]。本研究結(jié)果與之相似。應用雙環(huán)醇片對于肝臟的保護也體現(xiàn)在對抗結(jié)核藥物所致的肝功能損害患者，并發(fā)現(xiàn)雙環(huán)醇片能在一定程度上減輕藥物性肝損傷所致的血清丙氨基氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，恢復肝功能指標水平，說明雙環(huán)醇片具有很好的保肝治療效果[17]。

據(jù)國外研究[18-20]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血清SOD活性和MDA水平能間接反映出氧自由基對肝細胞的損傷程度，并且胃癌患者體內(nèi)血清細胞因子水平異常升高會增加發(fā)生藥物性肝損傷的風險。本研究發(fā)現(xiàn)，在治療4周末，觀察組患者血清TNF-α、IL-6和MDA水平降低，且明顯低于對照組，而血清SOD活性呈升高趨勢，且顯著高于對照組，分析出現(xiàn)以上結(jié)果的原因在于雙環(huán)醇片對肝臟有著強效的解毒作用，可明顯減少胃癌患者肝臟細胞活動過程中對谷胱甘肽和肝糖原的消耗，抑制炎性因子的釋放，發(fā)揮抗炎效應，從而降低胃癌化療所致肝損傷患者發(fā)生藥物性肝損傷的風險。因雙環(huán)醇片可使肝臟組織病理形態(tài)學損害有不同程度的減輕，改善了患者由于肝損傷帶來的氧化應激反應，使得血清SOD活性增強，而MDA降低，達到保護肝細胞膜的目的。

研究顯示，雙環(huán)醇片在對藥物所致肝損傷患者的治療時，不良反應較少，患者繼續(xù)治療的依從性也較好。給予藥物性肝損傷患者服用雙環(huán)醇片后能夠明顯降低患者肝損傷程度，起到保護肝功能的作用，提高了患者的生存質(zhì)量。本研究觀察組KPS評分和肝功能恢復率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義，說明雙環(huán)醇片可在一定程度上改善胃癌化療所致肝損傷患者的生存質(zhì)量，加快患者肝功能的恢復。

綜上所述，應用多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合雙環(huán)醇治療胃癌根治術(shù)后化療造成的DILI患者能保護肝功能，完成化療，可能與減輕了炎癥反應和氧化應激，降低了血清細胞因子水平有關(guān)。由于胃癌患者手術(shù)時腫瘤分期、細胞類型和基礎(chǔ)疾病的不同，可能對化療發(fā)應答反應也不同。同時，肝損傷的程度也可能不同。這些因素都可能影響到對藥物治療作用的觀察。