茵梔黃聯合腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥患者療效觀察及其對母嬰結局的影響*

邢曉燕，黃良苗，符愛仙，李興欽，韓向陽

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠期特發性疾病，多見于妊娠中晚期[1]，其發病機制還不甚明確，病因學研究認為可能與雌孕激素水平代謝紊亂有關。ICP可導致胎兒宮內窘迫、早產、孕婦產后出血，甚至會造成突發性死胎，是威脅母嬰預后的重要危險因素[2]。對于ICP治療的研究主要集中在應用藥物降低膽汁酸生成、促進膽汁酸排泄，以改善妊娠結局[3]。腺苷蛋氨酸是治療ICP的常用藥物。中醫辨證認為ICP屬于妊娠瘙癢癥的范疇，多因肝膽郁熱所致。茵梔黃口服液是提純的中藥制劑，成分明確，主要功效為疏肝理氣、利濕退黃[4]。本研究應用腺苷蛋氨酸聯合茵梔黃治療ICP患者，觀察了中西醫結合治療的效果，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年7月～2019年5月我院收治的ICP患者74例，年齡20～35歲，平均年齡為(27.4±3.8)歲；孕周為28～39周，平均為(35.1±5.7)周；初產婦60例，經產婦24例。符合《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(2015年)》[5]中關于膽汁淤積癥的診斷標準。納入標準：①妊娠期中晚期發病，在參與本研究之前未接受過其他治療；②無生殖道畸形；③無肝膽手術史；④無精神障礙、語言障礙、聽力障礙；⑤治療依從性良好。排除標準：①慢性肝炎、膽結石導致的黃疸和血清膽汁酸及肝酶升高者；②伴有皮膚疾病及過敏性疾病導致瘙癢者；③嚴重心、肺、腎功能疾病者；④有藥物過敏史者。采用隨機數字表法將84例患者隨機分為對照組(n=41)和觀察組(n=43)，兩組年齡、孕周、病程、初產或經產等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究或本研倫理委員會知情同意。

1.2 治療方法 給予對照組患者熊去氧膽酸(Losan Pharma GmbH，國藥準字：H20181059 )100 mg口服，3次/d和腺苷蛋氨酸(江海正藥業股份有限公司，國藥準字：H20103110)0.5口服，3次/d；觀察組在對照組治療的基礎上加用茵梔黃口服液(北京雙鶴高科天然藥物有限責任公司，國藥準字：Z11020607)10 ml口服，3次/d。兩組均治療4 w或至分娩。

1.3 檢測指標 使用全自動生化分析儀檢測血生化指標(上海酶聯生物科技有限公司)；采用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-17(interleukin-17，IL-17)、IL-18、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF)水平(上海酶聯生物科技有限公司)。

1.4 瘙癢和睡眠量表評分 應用艾瑛制定的瘙癢評分[6]標準行瘙癢程度評分，5分：嚴重瘙癢，影響睡眠和工作，伴隨重度繼發性皮疹； 4分：劇烈瘙癢，影響睡眠，局部可見中度繼發性皮疹；3分：間斷持續性瘙癢，局部見輕度繼發性皮疹；2分：輕微瘙癢，可通過撫摸或輕拍緩解；1分：基本無瘙癢。應用匹茲堡睡眠質量指數量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)[7]行睡眠質量評分，量表由18個條目組成，包括7個成份，每個成份按0～3分，累積各成份得分為PSQI總分。得分越高，表示睡眠質量越差。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標和量表評分比較 在分娩前，觀察組血清肝功能指標水平、瘙癢和PSQI評分均顯著低于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組肝功能指標、瘙癢和PSQI評分比較

2.2 兩組血清細胞因子水平變化比較 在分娩前，觀察組血清TNF-α、IL-18和TGF-β水平顯著低于對照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組血清細胞因子比較

2.3 兩組妊娠結局和新生兒情況比較 兩組不良妊娠結局和新生兒不良結局發生率均無顯著性差異(P>0.05，表3)。

表3 兩組妊娠結局和新生兒不良結局[n(%)]比較

3 討論

ICP患者肝內膽汁排泄障礙引起膽汁不能正常流入十二指腸而進入血液，引起疾病，其發病機制目前尚不明確。病因學研究認為可能與雌孕激素水平代謝紊亂有關[8]。TAB為膽汁的重要成分。當ICP發生時，高水平的血清TBA水平會引起肝功能異常[9]，同時易導致胎兒宮內窘迫等不良結局[10]。因此，通過降低血清TBA水平對改善ICP患者臨床癥狀和預后，緩解肝功能損傷具有重要的意義。中醫認為ICP于“黃疸”范疇，其病位在肝、膽、脾和胃，《金匱要略》曰：“黃家所得，從濕得之”。因此，其治療以清熱利濕為主[11]。茵梔黃口服液是梔子、茵陳、金銀花和黃芩提取物配制而成的中成藥，具有保肝利膽、清熱燥濕、涼血解毒等功效，對“黃疸”范疇的ICP正是對癥治療。

研究發現，TBA大量積蓄使肝臟解毒功能顯著下降，最終嚴重損傷肝細胞，影響患者肝功能[12]。多藥耐藥蛋白2表達水平能抑制TBA的生成，而茵梔黃口服液能通過促進多藥耐藥蛋白2的表達而降低TBA的生成，避免其沉積于胎盤對胎兒造成不利影響，從而改善妊娠結局[13]。梔子提取物能通過降低膽汁濃度、加快膽汁流動而促進膽汁排泄，有效治療ICP患者，進一步改善妊娠結局[14]。ICP可引起瘙癢和睡眠質量差，導致不良妊娠結局。因此，通過有效治療可顯著緩解ICP患者的瘙癢癥狀、提高患者睡眠質量。研究表明，茵梔黃口服液中的茵陳提取物有升高葡萄糖醛酸轉移酶活性、增強肝臟解毒功能的作用，可擴充膽管，加速肝細胞再生，從而修復膽汁淤積引起的肝損傷，改善肝功能指標，因此療效更好[15]。

肝膽均是脂代謝的重要場所。ICP患者肝膽功能因膽汁淤積而出現障礙，導致脂代謝紊亂[16]，因此通過促進肝膽功能好轉可有效改善ICP患者血脂代謝紊亂。因此，通過促進肝膽功能好轉可有效改善ICP患者血脂代謝紊亂。Rho/ROCK信號通路能通過介導肝臟組織損傷的病理過程影響機體血脂水平，而腺苷蛋氨酸通過抑制肝臟組織過度激活的Rho/ROCK信號通絡，能促進血脂水平趨向正常。腺苷蛋氨酸還能通過緩解膽汁淤積從而緩解肝功能損傷，促進機體血脂水平正常。茵陳具有清熱解毒、退黃保肝，梔子護肝利膽，黃芩清熱燥濕、涼血解毒，諸藥合用保肝利膽，可促進血脂代謝。此外，現代醫學研究[17]認為，茵梔黃口服液能通過抑制肝細胞炎性病變，活躍肝內微循環，增強膽管收縮力，增加膽汁排泄，從而改善血脂代謝，降低血清膽固醇、游離脂肪酸等脂質水平。

由于ICP患者膽汁淤積引起肝臟持續性損傷，導致機體細胞因子水平變化[18]。血清IL-17和TGF-β水平失衡會直接誘導機體的自身免疫反應，引起肝細胞免疫損傷，血清TNF-α和IL-18水平則與炎癥的嚴重程度呈正相關。本研究在治療后，觀察組血清細胞因子水平顯著低于對照組。研究發現茵梔黃口服液可以調控炎癥介質水平和抑制氧化應激[19]。茵梔黃口服液可以顯著改善肝內膽汁淤積大鼠肝臟炎癥細胞浸潤和壞死性改變[20]?，F代藥理學研究證實，茵梔黃口服液中的黃芩苷和金銀花提取物含有綠原酸、異綠原酸，對肝細胞的損傷和炎癥具有一定的保護作用。茵梔黃能促進肝臟再生、維持肝細胞的完整性，使其免遭脂質過氧化物的損傷，因此可在一定程度上進一步緩解炎癥反應。

綜上所述，茵梔黃聯合腺苷蛋氨酸治療ICP患者能顯著改善患者肝功能，降低血清細胞因子水平，改善睡眠質量，減輕患者身體瘙癢程度，可能對改善母嬰預后有幫助。由于ICP是自限性疾病，分娩后癥狀迅速緩解，血清化驗指標正常，而在妊娠后期出現了皮膚瘙癢和血清化驗指標的異常，孕婦往往顧忌對胎兒的影響而使治療用藥選擇變得困難，治療的依從性也較差，這些可能都影響了對藥物治療真實療效的判斷。