腹水濃縮回輸治療失代償期肝硬化患者腎血流和血清血管活性因子水平的變化*

賀連棟，曹淑琴，韓 燦，陳有璽

腹水是肝硬化門脈高壓癥患者肝功能受損后常見的臨床表現。若腹水不能及時消除則可能誘發消化道出血、自發性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)和肝腎綜合征等并發癥[1]，嚴重影響患者生活質量。大量腹水也被認為是肝病進展為失代償期的典型征象[2]。目前，治療失代償期肝硬化的方法包括利尿、營養支持和腹水管理等，但對于中重度腹水患者，營養支持和利尿處理作用有限[3，4]。雖然腹穿大量放液術可短期內迅速減少腹水量，但放腹水可能引起血容量下降和電解質紊亂，增加營養不良發生的風險[5]。腹水濃縮回輸治療可盡量減少蛋白丟失，但有關腹水濃縮回輸用于失代償期肝硬化患者的治療尚存在爭議[6]。近年來，我院采用腹水濃縮回輸治療失代償期肝硬化患者，觀察了臨床效果，并探討了其可能的作用機制，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2016年5月～2018年5月我院收治的失代償期肝硬化患者102例，男性72例，女性30例；年齡22～68歲，平均年齡為(49.67±18.54)歲。病因方面有乙型肝炎病毒(HBV)感染64例，丙型肝炎病毒(HCV)感染9例，酒精性肝硬化13例，原發性膽汁性肝硬化10例，非酒精性脂肪性肝病6例。診斷參照中華醫學會肝病學分會推薦的標準[7]，肝功能Child-Pugh B級76例，C級26例；腹水分級為輕度25例，中度51例，重度26例。排除標準：(1)已合并肝性腦病、消化道出血或嚴重感染者；(2)伴有惡性腫瘤者；(3)妊娠或哺乳期婦女。將患者分成兩組，兩組性別、年齡、體質指數、病因、肝功能Child-Pugh分級和腹水分級等基線資料比較，差異均無統計學意義(P> 0.05)，具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方案 兩組患者均接受常規基礎治療，包括臥床休息，給予低鈉飲食，每日鈉攝入量<500 mg，口服螺內酯(揚州中寶制藥有限公司，國藥準字H32021121)和呋塞米(廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44020700)。對于中重度腹水患者，行腹腔穿刺，一次性大量放腹水。在觀察組，使用WLFHY-500豪華型電腦腹水超濾濃縮回輸系統(北京偉力新世紀科技發展有限公司)行腹水濃縮回輸治療。排空膀胱，連接心電監護。患者取平臥位，選擇左或右髂前上棘與臍連線中外1/3處穿刺，插入導管，用正壓泵控制腹水量約為180～230 ml/min，將濃縮后的腹水經導管濾過器直接回輸至腹腔。每次濾液量為3500～7000 ml，回輸液為800～1500 ml。在1.5～2.5 h內完成，隔1～2 d治療1次，連續治療2 w。

1.3 腎血流量檢測 使用飛利浦Affiniti50超聲診斷儀檢測腎主動脈(main renal aorta，MRA)、葉間動脈(interlobar renal artery，IRA)和段動脈(segmental renal artery，SRA)舒張期和收縮期血流速度。禁食8 h，囑患者分別取仰臥位、側臥位或俯臥位，配3.5 NHz探頭，血流聲速夾角<30°，重復測量3次，取平均值。

1.4 血清檢測 空腹抽取靜脈血3～5 ml，采用放射免疫法檢測內毒素(lipopolysaccharide，LPS)、血栓素(thromboxane，TX)和白三烯(leukotriene，LT)水平(上海信帆生物科技有限公司)；采用ELISA法檢測血漿醛固酮(aldosterone，ALD)和心鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)水平(上海撫生實業有限公司)。

2 結果

2.1 兩組療效比較 治療前，觀察組24 h尿量為(722.3±68.9)ml，對照組為(730.1±70.4)ml，兩組間無顯著性差異(t=0.558，P=0.578)；在治療2 w末，兩組24 h尿量分別為(1864.9±206.5)ml和(1050.7±186.2)ml，兩組間差異有統計學意義(t=5.366，P=0.000)；觀察組患者腹水消退時間為(13.8±4.5)d，對照組為(20.3±8.0)d，差異有統計學意義(t=5.011，P=0.000)。

2.2 兩組腎血流指標比較 治療前，兩組MRA、IRA和SRA收縮期最大血流速度和舒張末期最低血流速度水平比較，差異無統計學意義(P> 0.05)；治療后，觀察組MRA、IRA和SRA收縮期最大血流速度和舒張末期最低血流速度均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P< 0.05，表1、表2)。

表1 兩組腎血管收縮期最大血流速度比較

表2 兩組腎血管舒張末期最低血流速度比較

2.3 兩組血清指標比較 治療前，兩組LPS、TX、LT、ALD和ANP水平比較，差異均無統計學意義(P> 0.05)；治療后，觀察組LPS、TX、LT和ALD水平均顯著低于，而ANP水平顯著高于對照組，差異有統計學意義(P< 0.05，表3)。

表3 兩組生化指標比較

3 討論

失代償期肝硬化是疾病發展的終末期階段，以腹水形成和病情加重為重要臨床表現，有報道顯示其5 a生存率低于50%[9]。對于出現嚴重腹水的患者，控制腹水和保護肝功能是延長患者生存期，改善生活質量的關鍵[10]。對于頑固性腹水患者，腎血流嚴重不足，各種血管活性因子水平紊亂，其治療較為棘手。放腹水是治療失代償肝硬化患者的重要方法，但該方法需反復多次應用，且不能控制病情進展。與單純放腹水相比，腹水濃縮回輸避免了反復腹腔穿刺增加病原菌侵入的機會，有助于腹腔內環境的穩定，防止體內微量元素和離子的流失，已在臨床逐漸開展，且技術不斷在進步[11，12]。腹水超濾濃縮回輸技術是利用透析器濾除尿素氮、電解質等腹水中的中小分子，而保留蛋白質等大分子物質，并回輸至腹腔。這樣既解除了腹水問題，又保留了白蛋白。近年來，我院將這一技術用于治療失代償期肝硬化患者并取得了一定的療效，患者腹水消退時間顯著縮短，說明腹水超濾濃縮回輸治療有助于提高失代償期肝硬化患者的治療效果。

既往多項報道已證實LPS和TX等與肝硬化頑固性腹水密切相關。LPS和TX水平異常升高使腎血管舒張與收縮功能障礙，進而造成腎血流減少，腎臟灌注和腎小球濾過率降低，最終誘發肝腎綜合征[13]，威脅生命。另外，LPS產生過多可促進炎癥和自由基的釋放，加重炎癥反應，增加肝細胞損傷，使肝功能持續降低。TX水平增加打破了肝循環舒張與收縮血管物質間的平衡，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)活性，加重水鈉潴留。LT作為酯氧化酶途徑產物，對腎血管具有明顯的收縮作用。隨著LT水平升高，腎灌注血流進一步減少[14]，加快失代償期肝硬化的發生發展。本研究顯示治療后觀察組血清內毒素、LT和TX水平均低于對照組，提示腹水濃縮回輸干預可能通過濾過、擴散作用清除了LPS和TX，糾正水電解質紊亂，增加有效循環血容量和腎臟血流灌注[15，16]。本研究結果還顯示觀察組腎臟血流灌注情況顯著優于對照組，可能是腹水濃縮回輸加快了腹水吸收的原因。腹水超濾回輸能促進白蛋白和補體C3的重吸收，清除LPS等血管活性因子，降低肝性腦病和腹腔感染的風險，改善治療效果[17]。

失代償期肝硬化患者多伴有RAAS異常激活，腎血流減少，腎功能減退，RAAS被進一步激活[18]，促進水鈉潴留的發展，形成惡性循環。RAAS的激活可引起肝腎血流動力學的改變，并進一步加快肝纖維化的發展[18]。ALD是RAAS的關鍵激素。本研究發現治療后觀察組ALD水平顯著低于對照組，提示腹水濃縮回輸干預可通過調節ALD水平，發揮對RAAS的調控作用，進而改善水鈉潴留，從而達到減輕腹水形成的作用[19，20]。隨著ALD水平的降低，患者有效血容量得到改善，有助于改善機體代謝功能，進而減輕腹水。ANP是與ALD密切相關的心房肽，具有擴血管和抑制ALD分泌的生理作用。本研究發現治療后觀察組心鈉肽水平顯著高于對照組，可能也是腹水濃縮回輸提高治療效果的原因之一。

綜上所述，腹水濃縮回輸治療失代償期肝硬化患者能顯著改善腎血流量，提高治療效果，可能與其調節了腎血管活性因子和RAAS系統有關。