95例青少年鼻咽癌患者的臨床特征及療效分析

趙喆，楊晟，桂琳，周生余，楊建良，秦燕，劉鵬，黃曉東，何小慧#

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院1內科，2放療科，北京 100021

鼻咽癌是中國南方常見的頭頸部惡性腫瘤，發 生于鼻咽黏膜上皮，具有獨特的流行病學特點、高危因素、生物學標志物、臨床表現和預后相關因子[1-3]。鼻咽癌好發于30～60歲中年人，20歲以下青少年發病率極低[4]。關于青少年鼻咽癌的相關研究也很少，因此，目前青少年鼻咽癌的治療大多基于成年鼻咽癌的治療方法[5-6]，而缺乏針對青少年鼻咽癌患者的臨床表現、治療策略及療效評價的歸納和總結。本研究回顧性分析了近10年在中國醫學科學院腫瘤醫院診斷和治療的95例青少年鼻咽癌患者的性別和年齡分布、Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染狀況、臨床表現、病理類型和治療策略等，以評價其治療方式、療效及不良反應，探討影響預后的因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2007年1月1日至2016年12月31日中國醫學科學院腫瘤醫院收治的青少年鼻咽癌患者。納入標準：①年齡≤20歲；②病歷資料完整（包括一般資料、現病史、既往史、個人史、診斷、治療經過等）；③經鼻咽組織病理確診為鼻咽癌；④接受了規范的系統性治療。排除標準：①鼻咽部腫物，但病理不支持鼻咽原發惡性腫瘤；②因治療相關不良事件中斷治療的患者。依據納入和排除標準，本研究共納入95例青少年鼻咽癌患者，男68例，女27例；發病年齡9～20歲。

1.2 治療方法

同步放化療：放療采用調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT），放療同時聯合化療，化療藥物使用最多為順鉑（每周40 mg/m2）。誘導化療：在放療前使用多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶或紫杉醇+順鉑等方案化療。放療：對鼻咽部及頸部淋巴結進行放射線治療，多采用IMRT，放療劑量一般為 60～70 Gy（鼻咽）+50～60 Gy（頸部淋巴結）。靶向治療：采用西妥昔單抗或尼妥珠單抗治療。輔助化療：在手術切除腫瘤或放療后應用的化療，采用以聯合順鉑為主的化療方案。手術：對頸部腫塊進行局部切除，個別患者行鼻咽部腫物擴大切除術。

1.3 隨訪方法

95例患者中失訪2例，隨訪率為97.9%；隨訪截至2019年12月31日，最長隨訪時間120個月。大部分患者能按要求定期門診復查，即治療結束后前2年每3個月復查1次，包括鼻咽鏡、體檢、血常規及EBV病毒等檢查，第3～5年每半年復查1次，5年后每年復查1次，部分患者通過電話進行隨訪。全面評估并記錄口干、頸部纖維化、視力和聽力下降等情況。

1.4 評價標準

①收集青少年鼻咽癌患者的年齡、性別、病理類型等臨床特征。②依據實體瘤療效評價標準1.1（response evaluation criteria in solid tumors version 1.1，RECIST 1.1）對95例青少年鼻咽癌患者不同一線治療模式的療效進行評價：完全緩解（complete response，CR），腫瘤靶病灶完全消失，全部病理淋巴結（包括靶結節和非靶結節）短直徑必須減少至＜10 mm；部分緩解（partial response，PR），靶病灶直徑之和與基線水平相比減少≥30%；疾病進展（disease progression，PD），整個研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參考，直徑之和相對增加≥20%；此外，出現一個或多個新發病灶也視為疾病進展；疾病穩定（stable disease，SD）為靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到PD水平，介于兩者之間。③按照美國國立癌癥中心的常見毒性標準（National Cancer Institute common terminology criteria adverse events version 3.0，NCICTCAE 3.0）評估化療中主要不良反應，包括骨髓抑制、肝腎功能損害、消化系統表現，及放療引起不良反應，如長期的頸部纖維化、放射性皮炎等后遺癥。④收集青少年鼻咽癌患者的不同治療策略并分析不同治療策略的生存獲益，主要包括無進展生存期（progression-free survival，PFS），指從診斷時間到進展時間或死亡時間；總生存期（overall survival，OS），指從診斷至患者死亡或最后一次隨訪時間。⑤分析影響預后的相關因素；⑥統計并總結青少年鼻咽癌患者系統治療后的不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件對所有數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，采用Kaplan-Mier繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

95例青少年鼻咽癌患者中男68例，女27例；發病年齡9～20歲，中位年齡為15歲，其中9歲3例，10歲4例，11歲4例，12歲10例，13歲9例，14歲8例，15歲14例，16歲5例，17歲10例，18歲6例，19歲9例，20歲13例。初診時92例患者有詳細臨床癥狀記錄，包括以下一種或多種癥狀：頸部腫塊71例，頭痛56例，鼻塞53例，涕血46例，耳鳴40例，聽力下降40例，體重下降20例，張口受限17例，面部麻木11例，視力減退8例，吞咽困難6例，復視4例，口齒不清2例，上瞼下垂1例，其中47例以頸部腫塊為首發癥狀就診。95例患均為鱗狀細胞癌，其中6例患者分化程度不詳，其余未分化55例，低分化22例，中分化2例，分化型10例。依據1992年福州分期，共93例患者有明確的TNM分期，其中Ⅰ期0例，Ⅱ期1例，Ⅲ期21例，Ⅳ期71例，98.92%（92/93）的青少年鼻咽癌患者最初診斷時已為局部晚期（Ⅲ期）或晚期（Ⅳ期），其比例分別為22.58%（21/93）和76.34%（71/93）。90例青少年鼻咽癌患者具有明確T、N、M分期：T分期，T1期1例，T2期11例，T3期27例，T4期51例；N分期，N0期1例，N1期14例，N2期55例，N3期20例；初診時M分期，M0期82例，M1期8例。80例患者在確診時進行了EBV檢測：EBV抗體陽性44例，抗體陰性36例，9例患者初診時EBV抗體陽性而在治療過程中轉為陰性，2例患者初診時EBV抗體陰性而在治療過程中轉為陽性。

2.2 治療模式

95例青少年鼻咽癌患者接受不同的一線治療模式，具體如下：同步放化療21例，誘導化療+同步放化療18例，誘導化療+放療10例，誘導化療+靶向治療+同步放化療7例，同步放化療+靶向治療6例，單純放療6例，放療+靶向治療5例，誘導化療+放療+靶向治療5例，同步放化療+輔助化療3例，放療+輔助化療2例，手術+放療2例，誘導化療+放療+輔助化療2例，單純手術2例，誘導化療+同步放化療+輔助化療2例，手術+誘導化療+放療+輔助化療1例，誘導化療+靶向治療+同步放化療+輔助化療1例；手術+誘導化療+放療+靶向治療+輔助化療1例，誘導化療+放療+靶向治療+輔助化療1例。

2.3 臨床療效

95例青少年鼻咽癌患者總OS為112.57個月（95% CI：105.70～119.40個月）（圖 1），總 PFS 為84.88個月（95% CI：73.72～96.04個月）（圖2）。納入患者樣本量≥3例的治療模式并比較分析其療效，結果顯示，同步放化療患者的CR率最高，為90.48%，中位PFS最長，達106.80個月（95% CI：89.10～124.50個月）；其次為誘導化療聯合同步放化療患者的中位PFS為[100.92個月（95% CI：85.58～116.26個月）]和單獨放療患者的中位PFS為[81.40個月（95% CI：37.67～125.43個月）]；而同步放化療聯合靶向治療、放療聯合靶向治療、同步放化療聯合輔助化療、誘導化療聯合放療和靶向治療、誘導化療聯合放療患者的中位PFS分別為70.23個月（95% CI：35.42～105.04個月）、69.32個月（95% CI：42.88～95.76個月）、47.33個月（95% CI：0～106.53個月）、26.17個月（95% CI：2.17～50.18個月）、23.66個月（95% CI：13.69～33.64個月），各組比較差異均有統計學意義（P=0.004）；而接受不同治療模式青少年鼻咽癌患者的OS比較，差異均無統計學意義（P=0.115）（表1）。

2.4 預后情況

圖2 95例青少年鼻咽癌患者的PFS曲線

表1 青少年鼻咽癌患者一線治療結束后的臨床療效[n（%）]

本研究主要分析了T、N、M分期及EBV的變化對青少年鼻咽癌患者預后的影響。T分期中T1、T2期例數較少，將其合并作為 T1-2組，T3、T4期為 T3～4組，結果顯示，T1～2組患者的中位PFS為94.42個月，高于T3～4組患者的84.55個月，但差異無統計學意義（χ2=1.136，P=0.287）。N分期中，N0期只有1例，不具有統計意義，不納入研究，因此，本研究比較N1、N2、N3期患者的中位 PFS，結果顯示，N1、N2、N3期患者的中位PFS分別為112.87、87.73、63.55個月，差異有統計學意義（χ2=6.762，P=0.034）。M分期中，M0期患者的中位PFS為90.73個月，高于M1期患者的45.34個月，差異有統計學意義（χ2=5.325，P=0.021）。初診時EBV抗體陽性在治療過程中轉為陰性患者的中位PFS為98.93個月，高于EBV抗體持續陽性患者的69.70個月，但差異無統計學意義（χ2=0.776，P=0.378），初診時EBV抗體陰性在治療過程中轉為陽性患者的中位PFS為31.25個月，低于EBV抗體持續陰性患者的86.03個月，但差異無統計學意義（χ2=0.148，P=0.700）。

2.5 不良反應

依據NCI-CTCAE 3.0評估青少年鼻咽癌患者的治療相關不良反應及長期并發癥，結果顯示，短期治療相關不良反應主要包括疲勞88例、胃腸道反應86例、骨髓抑制86例、脫發86例和肝功能不全22例等；長期并發癥主要包括口腔干燥癥88例、放射性黏膜炎87例、放射性皮炎85例、頸部纖維化63例、放射性咽炎和吞咽困難57例、甲狀腺功能減退癥54例、牙關緊閉8例、耳鳴7例和放射性齲齒4例等。

3 討論

青少年鼻咽癌患者的性別分布與成年患者類似，均好發于男性[7-8]；鼻咽癌整體人群的發病年齡分布為雙峰，第一個高峰為青少年鼻咽癌的好發年齡，多集中在14～16歲[4,9-10]，本研究數據顯示，青少年鼻咽癌發病中位年齡為15歲，與既往研究一致。鼻咽部的病理多為鱗狀細胞癌[8]，本研究數據顯示，95例患者病理類型為不同分化程度的鱗狀細胞癌，而95%為低分化或未分化，這可能與其中大多數患者就診時已是局部晚期或晚期相關，值得進一步臨床探討。青少年鼻咽癌患者的臨床表現多是非特異性的，包括頸部腫塊、頭痛、鼻塞、涕血和耳鳴等[11]。非特異性的頸部腫塊是青少年鼻咽癌患者最常見的首發癥狀，早期易被忽視，也可能是大多數患者在確診時已成為局部晚期或晚期的原因之一。青少年鼻咽癌確診時的臨床分期較成年人確診時分期偏晚[7]，本研究數據亦顯示，99%的青少年鼻咽癌患者在就診時為局部晚期或晚期，接受了放化療的綜合治療。

目前，臨床對成年鼻咽癌患者已有標準的治療策略[12-14]，青少年鼻咽癌的治療主要是基于成年鼻咽癌的治療模式進行。同步放化療聯合或不聯合輔助化療已成為局部晚期或晚期的鼻咽癌患者標準治療方式，誘導化療聯合同步放化療可能是一種更為可行和有效的新模式[15]。多西他賽聯合順鉑及5-氟尿嘧啶（TPF方案）的誘導化療預計將被國際指南采用并添加到標準治療中[16-19]。轉移性晚期鼻咽癌患者的一線治療仍推薦包含鉑類藥物在內的兩種或三種藥物聯合的全身化療[20]。本研究結果顯示，同步放化療是為局部晚期或晚期青少年鼻咽癌患者帶來了最長PFS獲益，誘導化療聯合同步放化療、同步放化療聯合輔助化療、同步放化療聯合靶向治療較同步放化療均未顯示出明顯優勢，可能誘導化療使患者錯過了同步放化療的最佳時機，也有可能與誘導化療方案等有關；以及患者一般狀況下降使其難以耐受后續輔助化療，進而影響了后續的生存獲益；靶向治療效果可能與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）表達狀態差異等相關。此外，本研究納入分析的樣本量有限，以及回顧性研究本身具有不可避免的偏倚，因此，適合青少年鼻咽癌的治療策略需要再進一步臨床探究。

影響鼻咽癌療效的因素目前仍沒有達成共識。既往研究顯示，初診時臨床分期與患者預后相關[2]，本研究結果亦顯示，臨床N和M分期與青少年鼻咽癌患者的PFS相關，提示治療前應對患者的具體分期進行全面評估以指導預后。多項研究顯示，EBV感染與鼻咽癌的發病和預后相關[7,21-22]，本研究還對治療過程中EBV抗體的變化進行動態分析，結果顯示，EBV抗體的動態變化可能會提示患者的長期生存獲益，但因樣本量有限，值得進一步的研究證實。

放化療綜合治療也為青少年鼻咽癌患者帶來了很多不良反應。化療相關不良反應多為1～2級的輕度反應，并在化療結束后逐漸恢復。但放療性皮膚黏膜損傷、纖維化及甲狀腺等內分泌器官的功能性損傷可能影響患者的長期生活質量。因此，如何減輕治療相關的長期不良反應是青少年鼻咽癌患者治療中應該重視的問題。

青少年鼻咽癌患者就診時多已為局部晚期或晚期，但仍可通過放化療等的綜合治療取得較長的生存獲益。同步放化療為主的綜合治療是不可缺少的治療策略，而在同步放化療基礎上是否聯合誘導化療、輔助化療、甚至靶向治療仍需要進一步的臨床探究。同時，如何在保證青少年鼻咽癌患者治療療效的基礎上減少甚至控制治療相關的不良反應是值得繼續關注的問題。