順鉑+5-氟尿嘧啶聯合順鉑腹腔熱灌注治療晚期胃癌的療效及安全性探究

馮昌怡，郭慶森，游平弟，劉開淵#

1聯勤保障部隊第九OO醫院莆田醫療區消化內分泌科，福建 莆田 351100

2福建省寧德市閩東醫院疼痛科，福建 福安 355300

胃癌是臨床較為常見的惡性腫瘤，具有較高的發病率與病死率，因早期無特異性表現，導致絕大多數患者就診時已處于晚期，失去了手術的最佳時間，即使進行手術，術后的復發率也較高[1]。多項研究發現，胃部惡性腫瘤對化療的敏感性較高[2-4]，且臨床已證實對于晚期胃癌患者進行靜脈化療具有一定的臨床作用。另有研究顯示，局部熱療結合放化療能夠提高盆腔惡性腫瘤的局部控制率，從而使患者生活質量得以改善[5]。腹腔熱灌注化療聯合靜脈化療可優化細胞毒藥物的藥代動力學，從而能夠減少不良反應，目前此治療方案已經成為Ⅲ期卵巢癌的標準治療方法。腹腔熱灌注化療在胃癌中的治療逐漸受到重視，但臨床對于腹腔熱灌注化療聯合靜脈化療在晚期胃癌中的應用仍存在一定的爭議。對此本研究采用順鉑+5-氟尿嘧啶（DF）化療方案聯合順鉑腹腔熱灌注治療晚期胃癌，以期達到提高臨床療效的目的，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2019年10月在聯勤保障部隊第九OO醫院莆田醫療區接受治療的晚期胃癌患者的病歷資料。納入標準：①經內窺鏡活檢確診為晚期胃癌；②組織學證實患者無法進行手術，且均為初次治療；③生存期＞6個月；④近一個月內未進行過放化療；⑤伴有腹部轉移；⑥肝腎功能、血象正常。排除標準：①合并腦轉移；②伴有凝血功能障礙；③精神障礙、意識不清；④伴有嚴重的腹腔粘連、腹膜纖維化。根據納入、排除標準，共納入128例晚期胃癌患者，按治療方法不同分為觀察組65例與對照組63例。觀察組65例，其中男35例，女30例；年齡32～76歲，平均（54.57±5.83）歲；腺癌53例，印戒細胞癌6例，黏液腺癌2例，未分化癌4例；26例伴有腹腔積液；Ⅲ期30例，Ⅳ期35例；腫瘤直徑2.5～7.0 cm。對照組63例，其中男36例，女27例；年齡33～79歲，平均（56.13±6.04）歲；腺癌49例，印戒細胞癌11例，未分化癌3例；21例伴有腹腔積液；Ⅲ期32例，Ⅳ期31例；腫瘤直徑2.1～6.5 cm。兩組患者性別、年齡、病理分型等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者采用靜脈化療，具體方案為：多西他賽36 mg/m2，第1、8、15天給藥；亞葉酸鈣200 mg/m2、5-氟尿嘧啶500 mg/m2，第1～5天給藥；順鉑25 mg/m2，第1～3天給藥。

觀察組患者采用靜脈化療聯合順鉑腹腔灌注化療，具體方案為：多西他賽、5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣的用藥方法同對照組，在第3天開始腹腔灌注，給予患者腹腔內灌注含順鉑（75 mg/m2）的生理鹽水1500～2000 ml，溫度為45 ℃，10 mg地塞米松和200 mg利多卡因腹腔內灌注。灌注后給予腹腔熱療，使用熱療儀對腹腔進行持續加溫90 min，溫度維持在40～42.5℃。

兩組患者均每2周為1個周期，持續治療4個周期。

1.3 觀察指標

比較兩組患者近期療效[6]：完全緩解，所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，至少維持4周；部分緩解，靶病灶的直徑總和減少≥30%，至少維持4周；穩定，靶病灶的直徑總和減少＜30%；進展，靶病灶的直徑總和增加≥20%且直徑總和的增長絕對值≥5 mm，或出現1處或多處新的病灶。緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。完全緩解和部分緩解為有效，穩定與進展為無效。同時觀察兩組患者臨床受益反應[卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分增加≥20分，體重增加≥7%，疼痛緩解≥50%]以及不良反應發生情況。

對兩組患者進行1～17個月的隨訪，觀察其無進展生存期（progression free survival，PFS）與總生存期（overall survival，OS）。PFS是指首次用藥到患者出現疾病進展或者因任何原因死亡的時間；OS是指首次用藥到患者因任何原因死亡的時間。

1.4 統計學分析

采用SPSS 18.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者緩解率為67.69%（44/65），明顯高于對照組的44.44%（28/63），差異有統計學意義（χ2=7.026，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 臨床受益反應的比較

治療后，觀察組有效為44例，對照組有效為28例，觀察組KPS評分增加≥20分患者比例高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組體重增加≥7%、疼痛緩解≥50%患者比例比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者臨床受益反應的比較[n（%）]

2.3 不良反應發生情況的比較

兩組患者均發生嚴重的超敏反應，其不良反應主要為白細胞減少、貧血、血小板減少、惡心嘔吐等，但兩組比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。觀察組患者化學性腹膜炎發生率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應發生情況的比較

2.4 PFS及OS 的比較

觀察組患者PFS及OS均長于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者PFS及OS的比較（月，±s）

表4 兩組患者PFS及OS的比較（月，±s）

組別觀察組（n=65）對照組（n=63）t值P值PFS 13.03±2.83 11.73±1.62 3.176 0.000 OS 16.43±0.43 16.22±0.51 2.521 0.013

3 討論

胃癌是中國較為常見的消化系統惡性腫瘤，因絕大多數早期患者無明顯癥狀，少數患者可伴有惡心、嘔吐等癥狀，常被當做一般的上消化道疾病處理，未引起患者的足夠重視，從而耽誤了治療時間，失去了手術切除病灶的最佳時機[7]。研究發現，胃癌對化療相對敏感，轉移、復發是導致晚期胃癌治療失敗的主要原因[8]。因此對于晚期胃癌，主要以全身化療為主，但目前對于晚期胃癌并沒有一個標準的化療方案，總體而言其預后仍較差。

目前臨床對于晚期胃癌的一線化療以多西他賽聯合順鉑或5-氟尿嘧啶為主。5-氟尿嘧啶主要作用于細胞周期的S期，其半衰期較短，是一種周期特異性藥物，對時間有明顯的依賴性，國內外均有研究證實，在大腸癌的治療中采用5-氟尿嘧啶持續靜脈滴注具有顯著的療效[9-10]。近年來對于5-氟尿嘧啶用于胃癌治療的報道也逐漸增多。多西他賽是屬于紫杉類的一種新型抗癌藥物，與紫杉醇相比其具有高活性，可抑制腫瘤細胞的分裂與增殖，同時與其他藥物之間無明顯的交叉耐藥，具有良好的抗癌活性。研究顯示，以多西他賽為主的化療方案治療晚期胃癌具有一定的療效及耐受性，可有效延長患者生存[11]。Sydes等[12]研究發現，通過多一線化療患者中位PFS能夠達到7個月左右，中位OS可達到20個月左右。但另有研究認為腹膜對抗癌藥物有一定的彌散屏蔽作用，因此全身化療難以達到腹腔內的有效濃度，從而使臨床療效不夠理想[13]。

據相關文獻顯示，在42.5～45.0℃溫度下，腫瘤細胞膜蛋白質會出現變形，從而直接導致腫瘤細胞死亡；39～42℃的溫熱無明顯的細胞毒效應，但可誘導腫瘤細胞凋亡，使細胞膜通透性正價，同時對多聚酶介導的DNA損傷修復具有一定的抑制作用，在化療中具有協調作用[14-15]。另有學者研究發現，溫熱狀態下細胞對順鉑的敏感性顯著增強；順鉑在進入人體腹腔后，在肝臟內、門靜脈及腹腔中的藥物濃度較高，因此對肝臟轉移病灶、腹膜表面及門靜脈的殺傷作用更強[16]。

本研究對患者采用DF方案聯合順鉑腹腔熱灌注化療，結果發現，聯合治療的患者緩解率更高，且KPS評分增加≥20分患者比例也高于單一靜脈化療患者；同時觀察組患者PFS與OS均延長。對患者的腹腔內進行區域性的熱灌注，一方面可增加腹腔內化療藥物的濃度，另一方面可增大藥物與病灶的接觸面積，從而將其直接浸潤當中，以達到更好的抑制效果[17]。有學者研究認為，腹腔熱灌注通過產生熱休克蛋白參與免疫答應過程，從而改善患者免疫功能[18-20]。此外，本研究通過觀察患者的不良反應發生情況發現，所有患者均未出現嚴重的超敏反應及治療相關性死亡。聯合順鉑腹腔熱灌注化療與單一靜脈化療后，患者出現的不良反應相當，均主要表現為輕度惡心嘔吐、白細胞減少等。熱灌注化療后有患者在灌注后出現輕微的腹脹感，但在灌注后1～3天自行緩解，另有少數患者出現因化學藥物刺激腹膜而引發的化學性腹膜炎，經對癥處理均得到緩解。

綜上所述，對晚期胃癌患者采用DF方案聯合順鉑腹腔熱灌注化療，可顯著提高緩解率，改善患者臨床受益率，且不良反應發生較少，是一種安全可靠的治療方案。