7例經貝伐珠單抗治療晚期肺腺癌致惡性心包積液臨床有效性、安全性分析

孫芬芬 王 芳 殷國青 韓 睿 封明霞

在我國，肺癌位居各類腫瘤發生率和病死率首位，嚴重威脅我國人民生命健康的[1]。隨著對肺癌的深入研究，發現肺癌生長需要大量的營養物質，這也導致了肺癌組織周圍有豐富的血供：一方面肺癌可以促進新生大量血管，另一方面新生血管為肺癌的生長提供了大量的營養物質。因此，抑制血管生成是抑制和減緩肺癌進展的重要手段。目前針對的血管生成的藥物，主要是針對抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及其受體，進而抑制肺癌組織周圍新生血管的生成。貝伐珠單抗(bevacizumab, BEV)在2004年在美國獲批上市之后，于2015年獲得國家食品藥品監督管理批準用于治療非小細胞肺癌。其作為一種人源化的單克隆VEGF抗體，其通過抑制VEGF介導的內皮細胞增殖，進而阻止腫瘤周邊新生血管，從而達到“餓死”腫瘤的目的[1-2]。臨床研究表明，貝伐珠單抗作為一線藥物，聯合常規化療、靶向治療(如EGFR-TKI藥物)以及免疫治療顯著增加了晚期非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)患者的生存時間、改善了生活質量[3]。

惡性心包積液(malignant pericardial effusion, MPCE)是晚期肺癌常見的、嚴重的并發癥之一，發病率高達15%～21%，可引起心包填塞，嚴重縮短肺癌患者的生存期，是臨床治療的難點[4-5]。因此，如何有效的治療惡性心包積液，減輕患者痛苦，提高患者生活質量是臨床惡性腫瘤治療的重要部分。既往研究表明，漿膜腔灌注貝伐珠單抗可有效治療惡性胸腹腔積液[6]。但目前臨床上尚缺乏有效控制惡性心包積液的方法。因此，本文旨在探索貝伐珠單抗治療晚期肺腺癌致惡性心包積液的有效性和安全性。

材料與方法

一、臨床資料

選擇2014年1月至2019年4月我院收治的7例晚期肺腺癌合并中、大量惡性心包積液患者，經支氣管鏡檢查或經皮肺穿刺活檢組織病理學證實為肺腺癌，其中男性6例，女性1例，平均年齡(53.71±12.19)歲。TNM分期均為Ⅳ期。7例患者均接受系統性化療及對癥治療，其中5例患者行心包穿刺術以充分引流心包積液。所有患者既往均無心臟病、高血壓、血栓性或出血性疾病、糖尿病、慢性腎功能不全等疾病史，實驗室檢查無明顯腎功能障礙。患者一般資料，見表1。

表1 患者臨床基本情況

二、治療方案

7例患者均接受在系統治療的基礎上聯合靜脈輸注貝伐珠單抗抗腫瘤血管生成治療。貝伐珠單抗注射液給藥劑量7.5～10 mg·kg(每2～3周/次)，均使用0.9%氯化鈉注射液稀釋貝伐珠單抗注射液至所需給藥量濃度(給藥濃度范圍1.4～16.5 mg/ml，貝伐珠單抗注射液的藥物濃度、用藥療程及給藥速度均符合藥品說明書或在指南推薦范圍內)。同時患者繼續接受系統治療：2例患者出現EGFR基因突變，同時接受吉非替尼治療(250 mg/日)；其余5例患者接受包括培美曲塞(500 mg/m2)、多西他賽/紫杉醇(75 mg/m2)規律全身化療，同時給予止吐、水化等對癥治療。所有化療周期每3～4周重復一次。使用上述方案治療后無進展的患者每3～4周接受培美曲塞或貝伐珠單抗注射液維持治療，直至病情進展。7例患者中采用貝伐珠單抗注射液抗腫瘤血管生成一線治療4例，二線治療1例，三線治療2例。治療過程中定期復查血常規、肝腎功能、尿常規、心包積液B超及胸部CT檢查，并動態監測血壓，觀察患者臨床癥狀、不良反應發生情況以及無疾病進展(心包積液) 生存期。

三、療效判定

參照世界衛生組織(WHO)惡性漿膜腔積液的評價標準：完全緩解(completer mission, CR)，漿膜腔積液消失；部分緩解(parialremission, PR)，積液總量減少≧50%；穩定(stable disease, SD)，積液量無變化，或減少<50%，或者增加<25%；進展(progressive disease, PD)，積液量增加≧25%。EFS定義：是指患者從接受治療開始到出現腫瘤進展或死亡的時間；總生存期(overall survival, OS)定義：是指患者從接受治療開始至死亡的時間。

四、不良反應評價

依據NCI-CTCAE V4.0評判，包括血液學毒性 (中性粒細胞減少、肝功能損害等) 和非血液學毒性 (惡心、嘔吐、食欲不振、便秘等)。同時觀察貝伐珠單抗注射液相關不良反應，如高血壓、出血、蛋白尿和血栓性疾病等。

結 果

7例患者中有2例患者完全緩解(圖1，A/C為治療前，B/D為治療后)，3例患者部分緩解，1例患者因出現血栓性疾病停藥，1例患者因原發病灶進展死亡，見表2。5例患者在死亡前心包積液未再增加。患者疾病無進展生存期(EFS)平均為214 d，疾病總生存期(OS)平均為24.28個月。上述結果說明貝伐單抗可顯著控制惡性心包積液的產生，控制肺癌珠進展。

表2 接受治療后患者MPCE進展情況及不良反應

圖1 胸部CT示晚期肺腺癌合并大量惡性心包積液，經化療+貝伐珠單抗治療后，心包積液吸收；注：A-B，男，62歲，(A)使用貝伐珠單抗注射液前，(B)使用貝伐珠單抗注射液8個月后；C-D，男，57歲，(C)使用貝伐珠單抗注射液前，(D)使用貝伐珠單抗注射液4個月后

7例患者接受貝伐珠單抗治療后，其中有1例出現血栓性疾病，但經抗凝治療后緩解，其余6例患者治療過程中所有藥物相關不良事件均為輕微的充血性心力衰竭、高血壓(1～2級)、一過性蛋白尿。所有的患者均未出現嚴重高血壓等不良反應。提示貝伐珠單抗的不良反應較小，患者對藥物的耐受性較好。

討 論

肺癌的發病率在全球各種惡性腫瘤中位居榜首，并且其5年生存率低于30%，嚴重威脅著人類的生命健康[7]。含鉑雙藥化療仍然是對于無基因突變如表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)或間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)晚期NSCLC患者的標準治療[8]。而當疾病進展時，往往采取更換二線或三線化療方案繼續治療，但總體效果不佳。目前，抗血管生成的治療方式將人們的視角從消滅腫瘤本身轉移到控制腫瘤微環境，這也符合當下“帶瘤生存”的觀點。貝伐珠單抗是人源化的VEGF單克隆抗體，它通過阻斷VEGF與受體的結合，抑制腫瘤新生血管形成，改變腫瘤微環境，從而抑制腫瘤細胞的增殖及遷移，進而控制胸腔積液形成[9-10]。研究指出貝伐珠單抗對晚期NSCLC、轉移性結腸癌、乳腺癌、腎癌、惡性膠質瘤、宮頸癌及卵巢癌等多種實體腫瘤具有顯著的臨床療效[11]。2006年美國FDA和EMA批準貝伐珠單抗注射液用于晚期非鱗非小細胞肺癌的一線及維持治療，可與鉑類化療聯合使用，提高晚期肺腺癌患者的生存期及生活質量[12]。在中國人群晚期非鱗非小細胞肺癌患者中，BEYOND研究顯示貝伐珠單抗注射液聯用含鉑、紫杉醇雙藥的一線化療方案較安慰劑聯用含鉑、紫杉醇雙藥化療方案，顯著提高了總生存期OS(24.3vs. 17.1)和無進展生存期PFS(9.2vs. 6.5)[13-15]。

MPCE是腫瘤的常見并發癥，嚴重影響腫瘤患者的生活質量和預后。MPCE多起源于實體腫瘤(肺癌、乳腺癌、食道癌、黑色素瘤)或血液系統惡性腫瘤(白血病、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)等繼發性因素，而原發性心包惡性腫瘤少見。大量研究發現MPCE的發生可能與惡性腫瘤侵犯心包壁或通過淋巴管、血液轉移導致淋巴管堵塞等有關[16-17]。目前，臨床上僅能通過心包穿刺引流、心包腔內灌注治療(如注射順鉑)、使用利尿劑、心包放療及治療原發疾病等方式進行治療，但效果不佳，心包積液容易復發[18-19]。因此，迫切需要尋求有效控制惡性心包積液的新方法。

VEGF通過促進新生血管的生成及增加血管的通透性，促進腫瘤細胞遷移，形成惡性胸腔積液，而貝伐珠單抗通過抑制VEGF信號，進而控制惡性胸腔積液形成。但應用于心包積液治療臨床報道較為少見。Chen等[10]研究顯示7例惡性心包積液患者，給予系統治療聯合貝伐珠單抗心包腔內灌注治療，7例患者中6例死亡前未再出現心包積液復發，這些患者的平均生存時間為168 d。而本研究發現，對7例晚期肺腺癌合并惡性心包積液患者給予系統治療聯合靜脈輸注貝伐珠單抗抗腫瘤血管治療后，患者疾病無進展生存期(EFS)平均為214 d，疾病總生存期(OS)平均為24.28個月。其中5例患者在死亡前未出現心包積液復發。在本文病例中7例患者，4例患者一線治療中聯合貝伐珠單抗注射液，除了其中1例因出現血栓性疾病停藥，其余3例患者中OS高達39個月，在本病例中其余3例為二線或三線聯合貝伐珠單抗注射液抗腫瘤治療，也能延展疾病穩定時間，為二線、三線等后續治療提供新的治療思路。總之，我們的病例結果表明，靜脈輸注貝伐珠單抗治療惡性心包積液較心包腔內灌注治療，在晚期肺腺癌患者中，無論一線或二、三線治療，均可使患者從中獲益。其優勢在于：效果更優(EFS 214 d>168 d)、安全無非侵入性操作，從而避免反復多次心包腔灌注，患者耐受強。所以系統治療聯合靜脈輸注貝伐珠單抗是治療MPCE一種更有療效方法，可延長患者生存期及提高生活質量。

既往研究表明，腫瘤患者進行貝伐珠單抗聯合系統性抗腫瘤藥物治療時，患者可能出現的不良癥狀包括腸穿孔、血栓、乏力、高血壓、充血性心力衰竭等癥狀[20-26]。Chen等[9]對患者貝伐珠單抗心包腔內灌注治療后，發現有患者出現輕微的雙腿血栓、眩暈、蛋白尿。本文中受試者中僅有一例出現了1例出現血栓性疾病，經過治療后未出現嚴重不良事件，其余6例患者治療過程中所有藥物相關不良事件為輕微的乏力、高血壓、充血性心力衰竭，未出現嚴重的不良事件。上述研究說明以系統治療聯合靜脈輸注貝伐珠單抗策略治療MPCE是安全的，但仍需要進行大規模的臨床研究來驗證上述結果。

綜上所述，在系統性抗腫瘤基礎上靜脈滴注貝伐珠單抗可有效控制MPCE的生成、進展和復發，不良反應小，安全性高，但該結果仍需大規模臨床研究進一步的驗證。