中心靜脈導管置管聯合尿激酶胸腔沖洗治療急性膿胸療效的薈萃分析

劉國才 劉玉強 張建立 王 婉 姜 鵬

膿胸是指由于各種原因導致胸膜腔有大量膿性滲出液積聚[1]。產生膿胸的最常見的原因為細菌性肺炎累及胸膜腔，其他原因包括肺癌、食管破裂、胸部外傷、縱膈炎蔓延等[2]。膿胸的治療措施包括對癥支持、抗感染和胸腔引流，其中胸腔引流是治療的重要手段，也是治療成功的關鍵[1,3]。胸腔閉式引流是臨床上最常用的引流膿液方法。在傳統胸腔閉式引流基礎上發展而來的中心靜脈導管置管引流，由于管腔細、操作簡單、安全性高、痛苦小，在胸腔積液的治療中應用廣泛。而膿胸患者由于積液濃稠，易堵塞導管、不易引流，中心靜脈導管治療是否適合膿胸的治療在臨床上尚有爭議。本文通過系統檢索國內外醫學數據庫，通過Meta分析比較了中心靜脈導管置管引流聯合尿激酶胸腔沖洗較傳統胸腔閉式引流法治療膿胸的有效性和安全性，以期為臨床決策提供循證依據。

資料與方法

一、文獻納入和排除標準

納入標準：①研究類型均為臨床對照研究；②病例均為膿胸患者；③實驗組采用了中心靜脈導管穿刺置管引流聯合尿激酶沖洗治療，觀察組采用了傳統胸腔閉式引流治療；④實驗組和對照組在性別、年齡、病程等方面有可比性；⑤報道了兩組例數、住院時間、治療有效例數、不良反應發生例數的數據。排除標準：①個案報道、系列病例報道、綜述或非臨床對照研究；②病例為心源性、結核性、肝源性或其他原因導致的胸腔積液而非膿胸；③無對照組，或對照組采用的不是傳統胸腔閉式引流術治療方式；④重復發表的文獻；⑤ 未提供兩組例數、住院時間、治療有效例數、不良反應發生例數等數據，或經多渠道努力后仍未獲得以上可供分析的有效數據者。

二、文獻檢索策略

計算機檢索PubMed( 1960年-2020年2月) 、EMBASE( 1980年-2020年2月) 、中國期刊全文數據庫( 1982年-2020年2月) 、維普數據庫(1989年-2020年2月) 、萬方數據庫( 1990年-2020年2月) ， 語種不限。檢索詞包括：“中心靜脈導管”、“膿胸”。因相關文獻數量不多，未在檢索時進一步限制文獻類型，以增加檢出率。檢索均采用主題詞與自由詞組合的方式，具體檢索式依在不同數據庫經過多次預檢索后確定。并對檢出論文的參考文獻進手工行檢索作為補充。

三、文獻篩選、資料提取與質量評價

文獻篩選由兩名文獻員獨立完成， 意見不一致的提交第三名研究員決策。首先瀏覽初次檢索獲得文獻的標題和摘要， 篩選可能入組的文獻， 并進一步閱讀全文，判斷是否符合納入標準。符合納入標準的文獻由上面兩位文獻員根據統一的表格獨立提取數據。提取的數據包括文獻第一作者姓名、發表年份、文獻類型、實驗組與對照組的人數、年齡、性別構成，及住院時間、治療有效例數、不良反應發生例數等數據。文獻的質量評價采用 MINORS評價量表(methodological index for non-randomized studies)， 評分低于15分的文獻視為低質量， 剔除。

四、統計學方法

所有數據采用國際Cochrane 組織推薦的RevMan5.3分析軟件對所選文獻進行Meta分析。采用Q檢驗分析結局的異質性，如存在統計學同質性(P>0.01，I2<50%)，則使用固定效應模型，反之則采用隨機效應模型，同時分析異質性來源或采用亞組分析。比值比(RR值)及其95%CI為效應指標，采用漏斗圖分析發表偏倚。

結 果

一、文獻檢索與納入

文獻檢索共收集文獻149篇，發表時間為1965年-2019年。其中中文文獻87篇，英文文獻62篇，其他語種0篇。排除個案報道、文獻綜述、重復發表、無對照研究、數據無法提取等的文獻后，共5篇文獻納入本次研究，均為中文文獻，見表1。利用MINORS量表評估納入文獻的質量，MINORS量表是專門用于非隨機對照試驗文獻質量評價的量表[4]， 滿分為24分， 低于15分視為低質量文獻， 應予以剔除。本文納入的 5篇文獻評分均大于15分，比較有信服力。

表1 納入研究基本特征

二、住院時間的比較

5個文獻均得出實驗組的住院時間短于對照組，除史曉宇[6]2019年外其他4個文獻報道的兩組住院時間差相近。首先進行異質性檢驗，得到P<0.00001、I2=98%，異質性顯著，不適合進行合并分析。分析發現史曉宇2019文獻中報道的兩組平均住院時間相差18.15 d(7.45 dvs. 25.6 d)，顯著高于其他組，這是產生異質性的主要原因。因此在該組合并中未納入史曉宇2019年研究數據，重新進行異質性檢驗，P=0.28、I2=21%，研究間不存在明顯異質性，可以進行合并分析，采用固定效應模型。4項研究共納入實驗組105例，對照組99例，兩組住院時間差值為-4.5[-5.49，-3.52]，差異有統計學意義，見圖1。行漏斗圖分析，漏斗圖大致對稱，不存在明顯文獻偏倚，見圖2。

圖1 實驗組和對照組治療膿胸住院時間的Meta分析

圖2 實驗組和對照組治療膿胸住院時間的漏斗圖分析

三、有效率的比較

將兩組治療的有效率進行比較，只有史曉宇[6]2019年的文獻得出實驗組有效率高于對照組(RR=1.12[1.00,1.25])，其他4個文獻均得出兩組有效率無統計學差異。首先進行異質性檢驗，P=0.58、I2=0%，研究間同質性很好，采用固定效應模型進行合并分析。5項研究共納入實驗組146例，對照組144例，合并效應量RR為1.11[1.03,1.20]，P<0.01，差異有統計學意義，實驗組治療膿胸的有效率要高于對照組，見圖3。行漏斗圖分析，漏斗圖大致對稱，不存在明顯文獻偏倚。

圖3 實驗組和對照組治療膿胸有效率的Meta分析

四、不良反應率比較

將兩組的不良反應發生率進行比較，5個文獻報告的兩組不良反應發生率均無顯著差異。首先進行異質性檢驗，P=0.90、I2=0%，研究間同質性很好，采用固定效應模型進行合并分析。合并效應量RR為0.31[0.16,0.60]，P<0.001，差異有統計學意義，實驗組的不良反應發生率要低于對照組，見圖4。行漏斗圖分析，漏斗圖大致對稱，不存在明顯文獻偏倚。

圖4 實驗組和對照組治療膿胸不良反應的Meta分析

討 論

急性膿胸患者的胸膜腔產生多房性分隔，致使胸腔積液不能流動，單用抗生素治療效果通常不滿意。因此胸腔引流、排盡膿液是治療的關鍵。積液引流方法多種多樣，包括反復胸腔穿刺、胸腔閉式引流、胸腔鏡和外科手術[10-11]。反復胸腔穿刺抽液創傷大且引流效果差，現已較少應用。而胸腔鏡和外科手術創傷大、費用高，一般僅用于常規引流無效或慢性膿胸患者。目前在臨床上最常應用的是胸腔閉式引流法。采用中心靜脈導管置管治療胸腔積液在臨床上應用較多，但是由于管腔較細堵塞的風險較大，應用于膿胸治療臨床上尚有爭議。本文通過檢索常用國內外醫學數據庫，系統搜集膿胸治療的相關臨床研究，就中心靜脈導管置管聯合尿激酶胸腔沖洗和傳統胸腔閉式引流治療膿胸在住院時間、治療有效率和不良反應發生率三個方面進行了比較。

經過文獻篩選，最終納入5個臨床對照研究共290例膿胸患者，其中給予中心靜脈導管置管引流的實驗組有146例，給予傳統胸腔閉式引流的觀察組有144例。衡量兩種方法治療有效性的一個重要指標即是住院時間，5個研究均得出實驗組的住院時間短于對照組，楊向華等[7]2011 年4個研究報道的兩組住院時間差相近，MD波動于-3 d～-5.5 d，而史曉宇[6]2019年報道的住院天數差MD=-18.15 d(-7.45 dvs. -25.6 d)，顯著高于其他報道。進行異質性檢驗時，得到P<0.00001、I2=98%，異質性顯著，不適合進行合并分析。史曉宇2019年文獻即為異質性來源，在分析住院時間時將該研究剔除后重新進行異質性檢驗，發現研究間不存在明顯異質性，可以進行合并分析。分析結果顯示，兩組住院時間差值為-4.5[-5.49，-3.52]，差異有統計學意義。中心靜脈導管置管引流治療膿胸可以顯著縮短患者的住院時間。

在兩組的治療有效率的比較中，只有史曉宇[6]2019年研究結果得出實驗組有效率略高于對照組(RR=1.12[1.00,1.25])，其他4個文獻均得出兩組有效率無顯著差異的結論。進行Meta分析合并效應量RR=1.11[1.03,1.20]，P<0.01，差異有統計學意義，實驗組治療膿胸的有效率要高于對照組，有統計學意義，但是兩者差值不大。2018年發表的一項分析認為，中心靜脈導管的管腔較細，不如傳統胸腔閉式引流通暢，理論上其治愈率不應高于胸腔閉式引流[5]。現薈萃分析結果顯示中心靜脈導管組治療有效率要高于對照組，分析原因可能為傳統胸腔閉式引流單純采用引流未聯用有助于稀釋膿液的藥物。而中心靜脈導管的管腔較細，加上急性膿胸患者膿液較黏稠[12-13]，為了避免發生導管堵塞、通暢引流，配合了尿激酶沖洗治療。尿激酶屬于纖維蛋白溶解劑，可降解膿腔內的纖維蛋白、降低膿液的黏稠性，使胸腔引流通暢[14-15]。筆者在臨床中也遇到過因沒有及時行尿激酶灌洗而導致中心靜脈導管堵塞的情況。因此雖然中心靜脈導管管腔較細、容易堵塞，但是由于聯合尿激酶沖洗治療，保證了管腔通暢、提高了治療的有效率，使有效率不亞于甚至高于傳統胸腔閉式引流組。

膿胸引流的常見不良反應包括胸痛、胸膜反應、導管脫落、導管堵塞、氣胸等[5]，在兩組中均可能出現。納入的5個文獻均得出了中心靜脈導管組的不良反應發生率有低于對照組的趨勢，但是均沒有統計學意義，進行合并分析后得出合并效應量RR=0.31[0.16,0.60]，P<0.001，差異有統計學意義。中心靜脈導管由于導管細且柔軟，導管前端為豬尾狀，對肺組織損傷較小，且方便操作、患者易于接受[16]，因此其胸痛、胸膜反應、氣胸等不良反應的發生率理論上較傳統胸腔閉式引流要少。5個研究單獨分析時未得出兩組在不良反應發生率方面有統計學意義的差異，主要可能與病例數較少有關。遺憾的是由于病例數和發生不良反應例數均較少，本研究將只能將所有不良反應作為一個事件進行合并分析，如果樣本量擴大，能夠按照胸痛、胸膜反應、氣胸等分開分析將更有意義。

本文尚存在一定的缺陷。最大的問題在于納入的數量和病例數較少，雖然我們系統檢索了國內外中英文數據庫，經過篩選剔除后僅有5個文獻290例患者納入分析。本文得出的兩組的治療有效率雖然有統計學差異，但是差值不大，如果樣本量擴大，不排除得出不一樣結果的可能。關于急性膿胸采用中心靜脈導管治療的報道較少，而單純胸腔積液采用該方法的研究很多，本文之所以沒有擴大樣本范圍納入胸腔積液是因為單純胸腔積液不合并膿胸質地較稀易于引流，采用中心靜脈導管治療的優勢很明顯，臨床上存在爭議的是針對質地濃稠不易引流的膿胸是否適合采用中心靜脈導管置管治療。再者納入的分析普遍質量不高，且均為回顧性分析，所得結論不如臨床隨機對照試驗可靠。期待在前瞻性、大樣本、多中心嚴格設計RCT試驗中進一步驗證本文得出的結論。