玻璃體聯合前房內注射康柏西普輔助手術治療新生血管性青光眼的價值研究

張健，茂伶，高楊，越海成

新生血管性青光眼（neovascular gaucoma，NVG）是一種具有高致盲率的眼部疾病，多由于各種缺血性眼底病變導致視網膜缺血、缺氧，血管內皮生長因子（vascular endothelial grhfactor，VEGF）增多，眼 前節新生血管，對小梁網功能和房水循環造成影響，引起的以眼壓升高、視神經損傷為主要特征的眼部疾病[1-2]。NVG 治療難度較大，臨床上多采用全視網膜光凝（panretinal photocoagulation，PRP）療法，同時積極采取措施保護患者的視功能[3]。而對于屈光間質不清無法實施眼底激光者，可先經玻璃體腔注射抗VEGF 藥物，待虹膜新生血管消退后再行小梁切除術+PRP 鞏固療效[4]。但臨床實踐發現，單純玻璃體腔注射抗VEGF 藥再行手術治療安全性較差，為了提高NVG 治療的安全性，本研究分析玻璃體聯合前房內注射康柏西普輔助治療NVG 的臨床價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2015 年1 月—2018 年12 月就診于北京平谷醫院眼科的NVG 患者106 例（106 只眼），隨機分為對照組、觀察組各53 例（53 只眼），根據NVG分期標準，每組分為開角期和閉角期。

開角期：對照組24 例（24 只眼），男13 例（13 只眼），女11 例（11 只眼），平均年齡（62.51±11.18）歲，糖尿病視網膜病變12 例（12 只眼），視網膜靜脈阻塞12 例（12 只眼）；觀察組22 例（22 只眼），男10 例（10 只眼），女12 例（12 只眼），平均年齡（62.67±10.06）歲，糖尿病視網膜病變10 例（10 只眼），視網膜靜脈阻塞12 例（12 只眼）。2 組患者年齡、性別、基礎疾病類型等資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

閉角期：對照組29 例（29 只眼），男15 例（15 只眼），女14 例（14 只眼），平均年齡（62.55±11.06）歲，糖尿病視網膜病變16 例（16 只眼），視網膜靜脈阻塞13 例（13 只眼）；觀察組31 例（31 只眼），男17 例（17 只眼），女14 例（14 只眼），平均年齡（62.62±10.11）歲，糖尿病視網膜病變15 例（15 只眼），視網膜靜脈阻塞16 例（16 只眼）。2 組患者年齡、性別、基礎疾病類型等資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標準、納入標準和排除標準

診斷標準[5]：（1）經裂隙燈顯微鏡或前房角鏡檢查虹膜和/或房角組織表面有新生血管；（2）3 次以上經非接觸眼壓計測量眼壓均≥21mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）；（3） 經眼底熒光素血管造影檢查發現存在視網膜缺血癥狀。同時符合上述3 項或（1）（2）項者確診為NVG。

分期標準[6]：（1）開角期：除虹膜表面見大量新生血管及纖維增殖膜外，前房角亦見新生血管及纖維增殖膜，房角開放＞90°，眼壓＞21 mm Hg；（2）閉角期：除開角期表現外，房角關閉≥270°，眼壓＞40 mm Hg。

納入標準：（1）經檢查明確診斷為NVG 者；（2）年齡在50～75 歲間；（3）原發病為視網膜靜脈阻塞、糖尿病視網膜病變等視網膜血管病變者；（4）單眼患病；（5）可耐受小梁切除術以及PRP 治療者；（6）自愿簽署試驗授權書且經醫院倫理委員會批準實施。

排除標準：（1） 因大血管病變引起的眼部缺血，如頸內動脈狹窄、閉塞等；（2）無光感患者；（3）眼部明顯炎癥；（4） 視網膜脫離；（5） 屈光間質清晰度較差，需行玻璃體切割手術者。

1.3 方法

對照組： 該組患者行玻璃體腔注射康柏西普治療。患者平臥位，于顯微鏡下用BD 胰島素注射器前房穿刺放液，使眼壓下降至T+1左右。于角膜緣后3.5～4.0 mm 睫狀體平坦部進針，玻璃體腔注射康柏西普注射液0.5 mg （0.05 ml）（成都康弘生物科技有限公司，國藥準字S20130012），緩慢出針，使用消毒濕棉簽壓迫穿刺點約2 min。若患者出現光感消失、眼睛脹痛現象，立即前房穿刺釋放約0.1 ml 房水，緩解眼內壓[8]。術后4 h 時術眼滴左氧氟沙星滴眼液，第2 d 復診。3～7 d 后視眼壓及屈光間質情況行青光眼小梁切除術，或青光眼白內障聯合手術，術后2 周左右行PRP 治療。所有手術、操作均由同一名醫師完成。

觀察組： 該組則行玻璃體聯合前房內注射康柏西普治療。先行玻璃體腔注射康柏西普治療，手術方法與對照組相同。然后再于原角膜穿刺口進針（注意穿刺角膜的隧道要長一些，防止前房內藥物流失），前房內注射康柏西普注射液0.25 mg（0.025 ml，BD 胰島素注射器上1 個小格），視眼壓情況可再放液。合計眼內注射0.075 ml。術后處理均與對照組相同。所有手術、操作均由同一名醫師完成。

1.4 觀察指標

1.4.1 虹膜新生血管消退時間 裂隙燈顯微鏡下檢查顯示，虹膜紅變癥狀明顯消退，完全未見新生血管或僅殘留極少量新生血管。記錄每例患者的虹膜新生血管消退時間。

1.4.2 眼壓 使用非接觸式眼壓計（CT-1/1P，上海創訊醫療器械有限公司）進行眼壓測定，測量3 次，要求3 次眼壓值相差＜3 mm Hg。取其平均值。

1.4.3 視力 自然光線下，使用標準對數視力表，并嚴格按照視力檢查方法測量患者最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）。視力檢測結果轉換為LogMAR 視力進行統計分析，其中指數、手動、光感、無光感對應的LogMAR 視力值分別為1.85、2.3、2.6、2.9[7]。

1.5 療效評判標準

視力分為4 個等級[8]：0.1≤視力＜0.3；0.05≤視力＜0.1；0.02≤視力＜0.05；視力＜0.02。治療后術眼視力提高一等級視為視力提高；下降一等級視為視力降低；視力處于同一等級視為視力不變。

1.6 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件處理數據，計量資料用均數±標準差（）表示，符合正態分布組間行獨立樣本t 檢驗，不符合正態分布數據采用非參數檢驗；計數資料用率表示，采用χ2檢驗；等級計數資料采用Mann-Whitney U 檢驗，P＜0.05，為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者治療后虹膜新生血管消退時間比較

開角期： 對照組患者虹膜新生血管消退時間為（2.68±1.08）d，觀察組虹膜新生血管消退時間為（1.31±1.79）d，差異有統計學意義（t=3.174，P=0.003）。

閉角期： 對照組患者虹膜新生血管消退時間為（3.38±1.13）d，觀察組患者虹膜新生血管消退時間為（2.14±1.83）d，差異有統計學意義（t=3.132，P=0.003）。

2.2 2 組患者治療前后眼壓情況比較

開角期：治療前，2 組患者眼壓差異無統計學意義（P>0.05）。治療后1 d、1 周、1 個月時，觀察組患者眼壓低于對照組（t1d=3.509，t1周=3.728，t1個月=3.448，均P=0.001），差異有統計學意義。治療后3、12 個月時，2 組間眼壓比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

閉角期：治療前，2 組患者眼壓差異無統計學意義（P>0.05）。治療后1 d、1 周、1 個月時，觀察組患者眼壓低于對照組（t1d=5.406，P=0.000；t1周=3.478，P=0.001；t1個月=3.265，P=0.002），差異有統計學意義。治療后3、12 個月時，2 組間眼壓比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

表1 2 組患者治療前后各時間眼壓比較（，n=53）

注：* 與本組治療前比較，P<0.05；# 與觀察組同一時間比較，P<0.05

2.3 2 組患者治療前后BCVA 比較

開角期：治療前，2 組患者BCVA 比較，差異無統計學意義（P>0.05）；末次隨訪（治療后12 個月）時，觀察組患者優于對照組（t=2.183，P=0.034）。2 組間視力改變情況比較，經秩和檢驗，差異有統計學意義（U=161.500，P=0.010）。

閉角期：治療前，2 組患者BCVA 比較，差異無統計學意義（P>0.05），末次隨訪（治療后12 個月）時，觀察組患者優于對照組（t=3.248，P=0.002）。2 組間視力改變情況比較，經秩和檢驗，差異有統計學意義（U=279.500，P=0.006）（表2、3）。

表2 2 組患者治療前后BCVA 比較（，n=53）

表2 2 組患者治療前后BCVA 比較（，n=53）

注：* 與本組治療前比較，P<0.05；# 與觀察組同一時間比較，P<0.05

表3 2 組患者治療后視力變化情況比較[例（%），n=53]

2.4 2 組患者后續治療方式選擇和并發癥情況

開角期： 觀察組行PRP 治療比例高于對照組（χ2=5.477，P=0.019）。觀察組前房/玻璃體出血發生率低于對照組（χ2=8.693，P=0.003），差異有統計學意義。

閉角期： 觀察組行PRP 治療比例高于對照組（χ2=9.015，P=0.003）。觀察組前房/玻璃體出血發生率低于對照組（χ2=10.993，P=0.001），差異有統計學意義（表4、5）。

表4 2 組患者后續治療情況比較[例（%），n=53]

表5 2 組患者眼部并發癥情況[例（%），n=53]

3 討論

臨床上依據NVG 病情的進展情況分為虹膜紅變期、開角期以及閉角期3 個病理分期[9]。虹膜紅變期患者在原發視網膜缺血性疾病基礎上出現新生血管，開始主要發生于瞳孔緣，逐漸呈放射狀分布于虹膜基質表面，隨后會生長于房角，但此時眼壓尚處于正常狀態；進展至開角期后，房角雖維持開放狀態但因出現新生血管，眼壓逐漸升高；閉角期患者房角纖維血管膜明顯收縮，周邊虹膜前相互連接致房角關閉。一旦進展到閉角期，小梁網將會受到永久性損害，眼壓難以控制，治療難度極大[10-11]。資料[12]顯示，糖尿病性視網膜病變、視網膜靜脈阻塞及其他疾病是誘發NVG 的主要病因，且各占約1/3。

NVG 發病機制為視網膜病理性缺血、缺氧，使得視網膜組織產生VEGF，VEGF 會向眼前段擴散，從而引起虹膜新生血管 （neovascularization of the iris，NVI） 和房角新生血管 （neovascularization ofthe angle，NVA）[13]。其治療需要同時控制原發疾病及眼壓、改善視網膜缺血狀態等。PRP 是目前臨床治療NVG 的核心手段[14-15]，通過改善視網膜缺血狀態以阻止新生血管的發展，同時減少視網膜的耗氧量以降低VEGF 釋放，達到阻止新生血管生成的目的。而阻斷VEGF 的表達是NVG 治療的新手段，有研究顯示，抑制VEGF 表達能夠抑制瘢痕形成，提升手術等后續治療的成功率[16]。康柏西普是一種抗血管內皮生長因子的融合蛋白，其與VEGF 結構相似，所以與VEGF 受體親和力較強，能夠競爭性與血液中VEGF 受體結合起到抵抗VEGF 的作用[17]。近年來，以VEGF為靶點治療眼內新生血管性疾病獲得了較好的成效，并逐漸成為NVG 的輔助治療手段。

近年來，國內外均有報道顯示玻璃體內注射康柏西普輔助手術治療NVG 能夠快速控制眼壓、改善患者術后視力。史志杰等[18]表示NVG 患者行玻璃體切割聯合小梁切除術術前玻璃體注射康柏西普輔助治療，療效和安全性均較高。查閱文獻，目前關于康柏西普治療NVG 多是經玻璃體注射，前房內注射臨床報道極少；此外，前房注射劑量選擇也非常關鍵，參照以往的報道康柏西普注射劑量在0.01～0.05 ml間[19-20]。由于前房放液過低容易出現前房積血等情況，因此試驗中選擇0.025 ml 注射劑量。本研究結果顯示觀察組患者早期眼壓控制效果和遠期視力改善情況優于對照組。胥利平等[21]表示前房注射康柏西普治療硅油眼NVG 能夠促進虹膜新生血管萎縮、降低眼壓，與本文研究結果一致。

NVG 患者早期的輔助治療對之后的治療方式影響較大，玻璃體聯合前房注射康柏西普能夠更好的控制眼壓，為后續的手術治療提供時機[22]。對照組開角期7 例患者、閉角期9 例患者因前房、玻璃體積血混濁，角膜水腫導致屈光間質受到影響從而不能進行PRP 治療；此外，對比發現觀察組開角期患者前房/玻璃體出血發生率僅為4.55%（1/22），閉角期為9.68%（3/31），而對照組高達41.67%（10/24）與48.28%（14/29）。說明聯合前房內注射康柏西普能減少術后前房出血、玻璃體出血的發生，保持術后屈光間質清晰，能及時、迅速進行PRP 治療。Nakano 等[23]研究表示，NVG 患者術前房角功能、高眼壓狀態都是影響術后眼壓失控的主要因素。本研究中術前2眼眼壓在60 mm Hg 以上，導致術后眼壓仍處于較高水平（均＞40 mm Hg），經行鞏膜睫狀體光凝術治療后，眼壓恢復。

綜上所述，NVG 病因復雜、病情進展較快、預后差，臨床治療的首要目的在于保住眼球、搶救視力，減少眼球摘除、眼球萎縮的發生。玻璃體聯合前房內注射康柏西普輔助治療NVG 有助于快速緩解眼內壓，抑制VEGF 的表達從而消退新生血管生成，改善患者的視力，為后續PRP 治療提供條件。但本研究樣本數量小，治療隨訪時間短，且該類研究的臨床推廣價值需要進一步驗證。