中西醫結合治療非增殖期糖尿病視網膜病變的療效性與安全性meta 分析

楊稀瑞，王繼雪，袁星星，王佳娣,，孫河

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最嚴重的并發癥之一，長時間的慢性高血糖狀態可引起眼部微小血管出現并發癥[1-2]。普遍認為血糖代謝紊亂是引起DR 的主要原因[3]。臨床上，DR主要分為2 個階段： 即非增殖期性糖尿病視網膜病變（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）及增殖期性糖尿病視網膜病變 （proliferative diabetic retinopathy，PDR）；NPDR 作為DR 的早期，主要由于眼底微血管結構損傷導致，可引起眼底血管迂曲擴張，甚則破裂。初起可見眼底微動脈瘤（microaneurysm，MAS）、出血、硬性滲出、棉絮斑、微血管畸形（intraretinal microvascular abnormality，IRMA）及靜脈串珠等[4]。據相關報道[5-6]，過去幾十年中，發展中國家的糖尿病視網膜病變患病率呈現逐年上升的狀態，嚴重危害人們的生活質量。因此在NPDR 期積極治療，對延緩本病的發展至關重要。

目前，西醫治療本病多以降血糖、改善眼部微循環等來抑制新生血管的形成，但副作用較大，且較易于復發。中醫治療根據個人體質的不同，辨證施治對本病效果尚佳。近年來，中西醫結合療法作為一種安全有效的臨床手段，得到人們的廣泛認可。本研究meta 分析以循證醫學基礎作為出發點，全面系統評價中西醫結合治療NPDR 的療效及安全性，希望能夠為臨床治療本病提供參考意見。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準 納入標準 （1）研究對象：臨床診斷為NPDR 患者；（2）干預措施：以中西醫結合治療為主；（3）對照措施：常規西藥治療為主；（4）研究類型：臨床隨機對照試驗（Clinical randomized controlled trial，RCTs）；（5）結局指標：主要結局指標為總有效率、空腹血糖水平（Fasting Blood Glucose，FBG）；次要結局指標有視力變化水平、血液流變學變化。

排除標準 （1）個案報道、綜述及未設對照組的臨床實驗研究；（2）使用針灸及其他物理療法治療NPDR 的臨床報道；（3）患有嚴重DR 并發癥的文獻報道；（4）無法獲取有效結局指標的文獻報道。

1.2 檢索策略 計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫（Wan Fang Data）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Cochrance Library 等中英文數據庫。文獻檢索自2010 年1 月1 日～2019 年7 月1 日發布的文獻研究，選取中西醫結合治療NPDR 的隨機對照研究，主題詞包括：“非增殖期糖尿病視網膜病變”“非增殖期糖網病”“Non-proliferative Diabetic retinopathy”“中西醫結合”“中西醫結合療法”“中西醫結合治療”。

1.3 文獻篩選與數據提取 由2 名研究人員對文章進行初篩，刪除重復的文獻。并進一步通過閱讀文題及摘要檢索出符合納入標準及排除標準的文獻，對不確定的文獻通讀全文進行篩查，由第3 研究人員進行評判。建立Excel 標準化表格對數據進行分析及資料提取。主要提取第一作者姓名、發表年份、國家、診斷標準、樣本量、年齡、干預措施及結局指標。

1.4 偏倚風險評價 采用Cochrane 協作網提供的偏倚風險評估工具進行文獻質量評估。由2 位研究人員依據選擇偏倚、檢測偏倚、失訪偏倚、報告偏倚及其他6 個條目進行質量評估，分為“高風險”“低風險”“不清楚”3 個等級，如遇分歧，請第3 位研究人員做出判斷并協商討論，達成共識。

1.5 統計學分析 應用Stata15.1 軟件進行統計學處理。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR），連續變量采用標準化均數差 （standard mean difference，SMD），統計均采用隨機效應模型，以95%可信區間（CI）表示。異質性采用I2＞75%表示具有顯著的異質性，以P＜0.05，為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

圖1 文獻篩選流程圖

計算機檢索文獻199 篇，通過剔除重復及精讀摘要及全文后，共納入符合標準的文獻13 篇，文獻來源均為中國（圖1）。

2.2 納入文獻的基本特征

依據文獻納入及排除標準，共納入13 篇文獻，合計1250 例患者，其中觀察組627 例，對照組623例。觀察組以中藥聯合西藥為主，對照組為西藥治療，全部為隨機對照試驗（表1）。

2.3 納入文獻的質量評估

納入13 篇文獻的基線指標基本一致，但隨機分配方法的選擇尚不明確，均未提及分配隱藏和盲法，所有研究的主要結局指標均與預期報道完全一致，未出現選擇性文獻，納入文獻不存在其他偏倚風險（表2）。

2.4 研究結果

2.4.1 總有效率 共13 篇文獻報道了臨床總有效率[7-19]，包括1250 例患者，各研究具有異質性（P＝0.003，I2=0%），故采用隨機效應模型。meta 分析結果示，中西醫結合治療組與單純西醫治療組的總有效率比較，差異具有統計學意義[OR=1.29，95%CI（1.09，1.51），P=0.003，Z=2.96]（圖2）。

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入文獻的質量評分

對納入的研究的總有效率作發表偏倚分析，漏斗圖中納入的文獻研究，兩邊基本對稱，但不排除發表偏倚風險存在的可能（圖3）。

圖2 總有效率森林圖

圖3 臨床總有效率漏斗圖

2.4.2 空腹血糖

共3 篇文獻報道治療前后FBG 水平[9-11]，包括226 例患者，各研究間具有異質性（P=0.000，I2=91.1%），采用隨機效應模型。合并meta 分析結果顯示，中西醫結合治療與單純能西藥治療在降低空腹血糖水平比較，差異具有統計學意義[SMD=-1.23，95%CI（-2.25，-0.21），P=0.000，Z=2.36]（圖4）。

圖4 空腹血糖（FBG）森林圖

2.4.3 視力變化 共5 篇文獻報道治療前后視力變化情況[9-11，12，16-17]，包括516 例患者，各研究間具有異質性（P＝0.000，I2=28.7%），故采用隨機效應模型。合并meta 分析結果顯示，中西醫結合治療NPDR 在視力改善方面與常規西藥治療比較，差異具有統計學意義[SMD=0.54，95%CI（0.32，0.75），P=0.000，Z=4.7]（圖5）。

圖5 視力變化森林圖

2.4.4 血液流變學變化 共有4 篇文獻[11-12,16-17]報道治療前后全血黏稠度低切的變化，包括414 例患者，各研究間具有異質性（P=0.000，I2=0%），采用隨機效應模型。meta 分析結果示，中西醫結合治療在降低NPDR 患者全血黏稠度低切方面與單純西醫治療比較，差異具有統計學意義[SMD=-0.48，95%CI（-0.68，-0.26），P=0.000，Z=4.84]（圖6）。

圖6 全血黏稠度低切森林圖

共3 篇文獻報道治療前后全血黏稠度中切的變化[11，16-17]，包括338 例患者，各研究間具有異質性（P=0.006，I2=46.4%），采用隨機效應模型。合并meta 分析結果示，中西醫結合治療在降低NPDR 患者全血黏稠度中切方面與西藥治療比較，差異具有統計學意義[SMD=-0.46，95%CI（-0.79，-0.13），P=0.006，Z=2.77]（圖7）。

圖7 全血黏稠度中切森林圖

共4 篇文獻報道了治療前后全血黏稠度高切的變化[11-12、16-17]，包括414 例患者，各研究間具有異質性（P=0.000，I2=93.7%），故采用隨機效應模型。合并meta 分析結果顯示，中西醫結合治療在降低NPDR患者全血黏稠度高切方面與單純西醫治療相比，差異具有統計學意義[SMD=-1.36，95%CI（-2.31，-0.41），P=0.000，Z=2.88]（圖8）。

圖8 全血黏稠度高切森林圖

2.4.5 不良反應 共納入13 篇文獻，1250 例患者，其中王穎[8]報道對照組治療后出現1 例眼部疼痛現象（2.00%）；劉艷婷[10]報道對照組治療后出現4 例惡心嘔吐癥狀、1 例上腹痛、1 例血小板，粒細胞減少（12.00%），治療組出現2 例惡心嘔吐癥狀（4.00%）；白云瀟[12]報道觀察組治療后出現食欲下降和胃部不適者各1 例（5.26%），對照組出現惡心癥狀1 例、胃部不適癥狀2 例（7.89%）。其余文獻均未報道不良反應的發生，提示中西醫結合治療NPDR 的安全性較高，由于本meta 分析所納入的病例數尚少，有待于今后檢索納入更多高質量RCTs 來進行驗證。

2.4.6 敏感性分析 對治療前后血液流變學全血黏稠度高切的變化進行meta 分析發現，異質性偏大（I2=93.7%），采用Stata15.1 軟件進行敏感性分析。結果顯示，全血黏稠度高切在治療前后結果無本質性差異，證明本meta 分析的結果可信（圖9）。

圖9 全血黏稠度高切敏感性分析森林圖

3 討論

非增殖期糖尿病視網膜病變（NPDR）的特點是眼底微血管結構損傷，導致血管擴張、滲漏或破裂。目前西醫治療本病多以羥苯磺酸鈣、蛋白激酶C 阻斷劑、糖皮質激素、VEGF 抑制劑為主[20]。糖皮質激素類藥物雖可抑制VEGF 過度表達，緊湊毛細血管內皮細胞，調節血視網膜屏障。但長時間使用會造成眼壓升高、白色晶狀體形成等不良反應；蛋白激酶C 阻斷劑雖可阻斷VEGF 受體，但會出現惡心腹瀉癥狀。中醫中藥在治療本病方面具有豐富的經驗且具有獨特優勢。其主要體現在中醫辨證施治及藥力藥性方面，通過因癥施治，藥力持久作用于體內，緩解長期西藥刺激導致的毒副作用[21]。中醫認為DR的病機為氣陰兩虛，久之遷延肝腎，致陰陽俱虛[22]。單味中藥或復方可通過雙向調節血糖水平、降低甘油三酯和膽固醇、促進肝糖原的儲備、增強機體非特異性功能、提高機體清除自由基的能力，改善眼底微循環。例如，三七中含有豐富的槲皮素活性成分，Pratheeshkumar 等[23]通過研究發現，槲皮素可以通過VEGFR-2 調節ACP/MTOR/P70S6K 信號通路，抑制體內蛋白激酶C、ERK1/2 和細胞溶質C 磷酸化形成，保護血視網膜屏障，并可改善眼底微循環。β-谷甾醇類藥物可以調整脂質代謝，保護血管內皮細胞，降低膽固醇和甘油三酯水平[24]。血府逐瘀湯可以抑制MIF、TNF-α 炎癥因子水平，減少炎癥刺激因子對視神經細胞的破壞；保護細胞內膜及基底膜。此外，血府逐瘀湯還可以改善NPDR 患者的糖脂代謝，減輕機體炎癥反應，提高視力[25]。同樣，臨床應用活血化瘀、益氣養陰、疏肝理氣、滋補肝腎等方法，均取得較好的臨床療效[26]。

在檢索文獻時發現，本研究是第1 篇關于中西醫結合療法治療NPDR 的系統評價。本研究共納入13 篇文獻，均為中藥復方聯合西藥治療NPDR。合并meta 分析結果示，與單純西藥治療NPDR 相比，中西醫結合治療能夠提高臨床總有效率、改善視力水平、降低空腹血糖水平、改善血液流變學參數；其中，在血液流變學參數方面，中西醫結合療法對于降低血液粘稠度方面效果更優。通過異質性檢驗發現，全血黏度高切指標的異質性偏大（I2=93.7%，P=0.000），進一步通過敏感性分析探討異質性偏大的原因。依次排除白云霄2016、劉永瑞2014 后，結果顯示具有同質性（I2=32.4%，P=0.000），分析異質性來源，并未發現與樣本量、發表年份、年齡、結局指標等有關。因此，推測可能與疾病發生過程中對于藥量的選擇、患者自身體質因素等有關。剔除2 篇文獻后，與本研究結果相符，證明中西藥結合治療能夠降低NPDR 患者全血黏度高切水平。

通過本次meta 分析發現，本研究存在以下局限性：（1） 納入文獻所涉及的中西醫結合療法各有差異，即使臨床總有效率合并結果發現并無異質性（I2=0%），但并不排除因治療方法選擇不同會造成異質性出現變化；（2）所納文獻未曾檢索到陰性結果或負性報道，在漏斗圖上可能存在發表偏倚；（3）納入文獻大部分未涉及盲法及分配隱藏、未提及隨訪及預后等問題。

綜上所述，在今后的研究中，仍需加大樣本量的采集、擴大多中心協作研究。通過本研究我們可以得出以下結論： 中西醫結合療法對于NPDR 效果較好，可顯著提高患者的生活質量，延緩NPDR 的進展水平。