妊娠肝內膽汁淤積癥孕婦圍生期母嬰結局與TBIL和DBIL水平及其比值變化的研究

劉婷婷，宋文婷

（中國醫科大學附屬盛京醫院，遼寧 沈陽 110004）

妊娠肝內膽汁淤積癥作為妊娠中晚期出現的并發癥，臨床以皮膚黃染和瘙癢為主要的特點并會導致宮內窘迫、早產、死胎、死產等情形[1]。膽紅素主要由血紅蛋白轉化而來，1 g 血紅蛋白能生成34 mg 膽紅素，若是血清中的膽紅素含量過高，可作為提示早期肝臟病變或膽管阻塞等的重要生化標志物[2]。本研究將通過對比不同肝內膽汁淤積程度患者膽紅素的變化來分析膽紅素水平對判斷肝內淤積程度的意義，同時觀察不同肝內膽汁淤積對圍生期母嬰并發癥和結局的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2012年1月—2017年8月在中國醫科大學附屬盛京醫院妊娠合并黃疸的100 例患者作為研究對象。根據孕婦血清間接膽紅素（DBIL）和總膽紅素（TBIL）的比值，分為觀察Ⅰ組（DBIL/TBIL： 0.50 ～0.75）和觀察Ⅱ組（DBIL/TBIL： ＞0.75）。觀察I 組50 例。年齡23 ～30 歲，平均（28.3±5.8）歲；孕產次1～3次，平均（1.22±0.56）次；孕周24～29周，平均（26.2±4.1）周；體重指數27 ～35 kg/m2，平均（29.3±3.9） kg/m2。觀察Ⅱ組50 例。年齡21 ～32 歲，平均（25.7±6.2）歲；孕產次1 ～3 次，平均（1.19±0.32）次；孕周23 ～30 周，平均（25.7±3.7）周；體重指數26 ～34 kg/m2,平均（29.4±3.2）kg/m2。以同期來本院體檢的50 例健康孕婦作為對照組。年齡24 ～29 歲，平均（26.2±3.4）歲；孕產次1 ～3 次，平均（1.20±0.45）次；孕周25 ～30 周，平均（26.7±4.2）周；體 重 指 數27 ～32 kg/m2, 平 均（29.7±4.1）kg/m2。3 組患者的基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理學會批準，所有受試者簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準

納入標準： ①空腹血甘膽酸水平≥10.75 μmol/L或總膽汁酸（TBA）≥10 μmol/L；②妊娠中晚期出現皮膚瘙癢；③妊娠為引起皮膚瘙癢的唯一原因；④妊娠終止后瘙癢、黃疸迅速消失，谷氨酰轉肽酶及谷丙轉氨酶逐漸下降至正常；⑤同時病毒性肝炎檢查結果為陰性[3]。排除標準： ①孕婦納入前處于肝炎活動期；②孕婦具有惡性腫瘤和除肝炎之外的傳染病；③合并其他影響圍生期母嬰結局的因素者，如妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破、圍生期孕婦生殖道B 族鏈球菌感染、前置胎盤、子癇前期等；④研究中途退出本研究。

1.3 觀察指標

①對兩組孕婦的膽紅素水平進行測定，包括： TBIL、DBIL 和TBA，采用AU5800 全自動生化分析儀（美國貝殼曼庫爾特公司）進行檢測分析，同時采用該公司生產的原廠試劑進行檢測，操作過程嚴格地參照說明書；②產婦的結局指標包括： 剖宮產分娩、產后出血和平均產后出血量；③新生兒結局指標包括： 早產、胎兒窘迫、羊水污染、新生兒窒息和平均出生體重等。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 21.0 統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗或單因素方差分析，進一步兩兩比較采用Dunnett-t檢驗；計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組血清膽紅素水平比較

3 組TBA、TBIL 和DBIL 水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察Ⅱ組TBA、TBIL 和DBIL 水平高于觀察Ⅰ組和對照組（P＜0.05），觀察Ⅰ組TBA、TBIL 和DBIL 水平高于對照組（P＜0.05）；見表1。

表1 兩組患者血清膽紅素水平比較（n =50，μmol/L，±s）

表1 兩組患者血清膽紅素水平比較（n =50，μmol/L，±s）

注： ①與觀察Ⅰ組比較，P ＜0.05；②與觀察Ⅱ組比較，P ＜0.05。

組別 TBA TBIL DBIL觀察Ⅰ組 14.20±0.23 25.40±1.63 16.40±1.63觀察Ⅱ組 19.20±0.18① 55.69±1.32① 44.52±1.06①對照組 8.27±0.25①② 8.74±4.32①② 4.52±2.18①②F 值 9.470 13.432 11.987 P 值 0.000 0.000 0.000

2.2 兩組產婦的結局比較

兩組剖宮產分娩發生率、產后出血發生率和產后出血量比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），觀察Ⅰ組剖宮產分娩發生率、產后出血發生率低于觀察Ⅱ組，產后出血少于觀察Ⅱ組。見表2。

2.3 兩組新生兒結局比較

兩組的新生兒結局（早產、胎兒窘迫、羊水污染、新生兒窒息和出生體重）比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察Ⅰ組優于觀察Ⅱ組。見表3。

表2 兩組產婦的結局比較 （n =50）

表3 兩組新生兒結局比較 （n =50）

3 討論

妊娠肝內膽汁淤積癥是妊娠婦女常見的并發癥，其發病率約3.7%。膽汁淤積的存在對孕婦自身和胎兒的結局均有重要的影響。患者產后可出現大量出血，同時剖宮產的概率會增加，此外還容易引起早產、胎兒窘迫和宮內死胎等[4-5]。有研究顯示該病發病機制主要與妊娠期孕婦膽管的通透性增加及產能的相關酶分泌量有關[6]。在膽管膜的流動功能下降和膽汁排泄不暢的情況下會發生肝內的膽汁淤積，膽汁酸鹽在胎盤絨毛膜的大量沉積可能會導致絨毛間隙狹窄，絨毛膜的靜脈痙攣和胎盤的血液灌注不良就會導致胎兒的出生結局不良[7]。體內膽紅素水平作為反映早期肝臟病變或膽管阻塞等異常情況發生的重要指標，在診斷妊娠肝內膽汁淤積癥中起到一定的作用。有文獻指出，DBIL 和TBIL 的比值增加對肝管細胞產生毒性效果，導致膽汁酸升高而發生肝臟組織的損傷[8]。DBIL 升高說明肝細胞處理膽紅素后的排出發生障礙，即發生膽道梗阻[9]。研究指出當患者發生肝內膽汁淤積時用TBIL 與DBIL 的比值來評估會更加科學，即： DBIL/TBIL 值也是反映妊娠期黃疸類型的主要指標，DBIL/TBIL＜0.2 時提示溶血性黃疸，DBIL/TBIL＞0.5 時提示肝內膽汁淤積型黃疸，DBIL/TBIL 值介于兩者之間提示肝細胞黃疸[10]。通過兩者比值的變化能夠更好地對黃疸的類型進行判斷并對治療方式做出選擇。

本研究發現，觀察Ⅱ組妊娠產婦結局較觀察Ⅰ組差，有研究指出，TBA 是肝細胞損傷的明顯指標，而在反應膽道阻滯上敏感性較DBIL 差，DBIL/TBIL 值則主要反應膽道阻滯。膽道排泄功能的降低也是導致體內發生膽汁淤積的主要原因。肝內膽汁淤積嚴重時，膽汁酸的排泄也出現障礙，患者會出現食欲下降，脂肪類物質攝入后消化不徹底。脂肪類利用率的減少也導致凝血所需的營養素攝入較少，孕婦的凝血系統功能異常，產后大出血也是常見的并發癥。為避免出現胎兒呼吸窘迫癥的發生，更多的患者愿意接受醫生的建議采用剖宮的方式進行生產，造成剖宮產率的上升[11-12]。本研究同時還發現，隨著DBIL/TBIL 值的升高，新生兒不良的結局發生率增加，在肝內膽汁淤積嚴重時，隨著血中膽汁酸的吸收增加，濃度提高，刺激子宮肌纖維細胞，增加催產素的分泌量[13-14]。在膽汁淤積的情況下產婦的臍帶、胎盤對一氧化氮的合成減少，子宮平滑肌對膽汁酸刺激的閾值降低進而導致大量前列腺素釋放。膽汁酸可在胎盤絨毛間腔內沉積，導致胎盤絨毛間腔狹窄，因而胎盤血流灌注不足，導致因缺氧引起胎兒呼吸窘迫的發生。由于胎兒的營養物質均由母體提供，母體肝內膽汁淤積能夠影響胎兒攝入營養的量，進而導致低出生體重兒結局的發生[15]。因此根據DBIL/TBIL 值的變化進行及早的病情判斷，將為治療提供幫助。本研究進行分組的DBIL/TBIL 截斷值選擇為0.75，原因在于TBIL 為直接與間接膽紅素的綜合，當DBIL 數值急劇升高，往往預示著阻塞性黃疸的發生，使其無法自膽道順利排出，只能夠進入血液循環，使血清TBIL 處于較高水平。間接膽紅素在血液中主要與清蛋白結合后形成脂溶性的膽紅素-清蛋白復合物，其在肝臟疾病或黃疸發生時升高速度較DBIL 更慢。使DBIL/TBIL 值升高，故選取0.75 為截斷值。但此截斷值是否科學仍然有待于今后臨床研究證實。

綜上所述，血清TBIL、DBIL 可以反映妊娠期婦女早期肝內膽汁淤積情況，跟蹤DBIL/TBIL 值的變化可為病情判斷和及早治療提供參考，對改善圍生期母嬰結局具有重要意義。