7例原發(fā)膜性腎病合并IgA腎病的臨床與病理特點(diǎn)分析

胡占東，閆駿，王政祿，蔡文娟，印志琪，郭雪西，章明放

（天津市第一中心醫(yī)院 病理科，天津 300192）

既往研究認(rèn)為，膜性腎病和IgA 腎病是兩個(gè)獨(dú)立的腎小球疾病。膜性腎病以毛細(xì)血管基底膜彌漫增厚和基底膜外側(cè)免疫復(fù)合物沉積為主要特點(diǎn)，免疫復(fù)合物主要是IgG 和C3，臨床及病理表現(xiàn)相對(duì)單一。IgA腎病以系膜區(qū)及系膜旁區(qū)免疫復(fù)合物沉積為主要特點(diǎn)，免疫復(fù)合物主要是IgA 和C3，臨床及病理表現(xiàn)相對(duì)多樣。最近關(guān)于IgA 腎病合并其他腎臟疾病的報(bào)道逐漸增加。然而，關(guān)于膜性腎病合并IgA 腎病的報(bào)道較少，因其發(fā)病率低，對(duì)其臨床及病理特點(diǎn)了解尚不多。本研究對(duì)天津市第一中心醫(yī)院7 例膜性腎病合并IgA 腎病的患者臨床及病理資料進(jìn)行回顧性分析，并結(jié)合以往關(guān)于該類腎臟疾病進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月1日—2018年2月28日天津市第一中心醫(yī)院收治的腎穿刺活檢患者1 714 例，膜性腎病787 例。其中，膜性腎病合并IgA 腎病7 例，占腎穿刺總數(shù)的0.41%，占膜性腎病的0.89%。其中，男性4 例，女性3 例；年齡28 ～63 歲，平均年齡44.1 歲。臨床資料包括血壓、主訴、既往史、血常規(guī)、尿常規(guī)、尿蛋白24 h 定量、白蛋白、血肌酐、血清病毒學(xué)檢測(cè)、免疫相關(guān)性抗體、腫瘤相關(guān)性抗原等。

1.2 隨訪

7 例患者，2 例未在本單位隨訪，其余隨訪次數(shù)均為3 次，隨訪時(shí)間為診斷后2 ～8 個(gè)月不等。

1.3 腎活檢組織病理學(xué)檢測(cè)

腎穿刺組織分3部分，第1部分： 常規(guī)HE、剛果紅、過(guò)碘酸希夫反應(yīng)（periodic acid-Schiff reaction, PAS）、過(guò)碘酸六胺銀染色（periodic acid-silver metheramine,PASM）及Masson 染色；第2 部分： 冷凍切片直接免疫熒光觀察IgG、IgA、IgM、C3、C1q、C4、Fib 沉積部位及特點(diǎn)；第3 部分： 戊二醛固定電鏡標(biāo)本送南京軍區(qū)福州總醫(yī)院進(jìn)行透射電鏡觀察。

1.4 試劑的選擇

HE染色試劑購(gòu)自北京達(dá)科為生物技術(shù)有限公司，剛果紅購(gòu)自珠海貝索生物技術(shù)有限公司，PAS 和六銨銀染色試劑購(gòu)自北京益利生物有限公司，免疫熒光抗體購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.5 膜性腎病合并IgA 腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考王素霞等[1]提出的標(biāo)準(zhǔn)： ①腎小球基底膜增厚，上皮下可見(jiàn)嗜復(fù)紅物沉積，IgG 和C3 沿毛細(xì)血管襻沉積，電鏡可見(jiàn)腎小球上皮細(xì)胞下塊狀電子致密物沉積；②系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)增生，系膜區(qū)可見(jiàn)嗜復(fù)紅物沉積；③IgA 沉積于系膜區(qū)，電鏡可見(jiàn)系膜區(qū)團(tuán)塊狀電子致密物沉積；④除外乙肝、丙肝、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等所致繼發(fā)腎臟疾病。經(jīng)由2 位醫(yī)師協(xié)助觀察判定。

2 結(jié)果

2.1 臨床基本情況

7 例患者，男∶女為1.33 ∶1.00。5 例以雙下肢浮腫為主要表現(xiàn)，其中1 例合并氣短乏力，1 例以尿中出現(xiàn)泡沫為主要表現(xiàn)，1 例以尿蛋白增多為主要表現(xiàn)。臨床診斷主要為腎病綜合征（NS）和慢性腎小球腎炎（CGN）。既往史有： 高血壓，慢性胃炎，頸椎病，脂肪肝及肺氣腫。見(jiàn)表1。

表1 7 例患者主要臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

6 例尿潛血陽(yáng)性。其中2 例尿沉渣鏡檢紅細(xì)胞數(shù)分別為165 和134 個(gè)，均大于10 個(gè)/10 倍視野，并且2 例患者均為NS。尿白蛋白從+++-～++++不等。6 例患者血清白蛋白降低，4 例β2-微球蛋白升高（見(jiàn)表1）；1 例檢測(cè)出奴卡菌屬；肌酐及尿素氮水平均正常。乙肝或丙肝病毒感染標(biāo)志物、自身免疫性相關(guān)抗體、腫瘤抗原標(biāo)志物等均為陰性。

2.3 病理特點(diǎn)

①光學(xué)顯微鏡（以下簡(jiǎn)稱光鏡）下所見(jiàn)： 7 例腎小球毛細(xì)血管基底膜均彌漫增厚伴上皮下嗜復(fù)紅物沉積，6 例伴節(jié)段性釘突形成；系膜細(xì)胞和基質(zhì)均輕度增生。其中1 例可見(jiàn)1/38 的腎小球球性硬化及灶性輕度纖維化，3 例可見(jiàn)灶性腎小管輕度萎縮，占0.5%～2.0%，1 例偶見(jiàn)球囊壁增厚。均未見(jiàn)新月體形成。間質(zhì)偶見(jiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小管偶見(jiàn)蛋白管型。2 例伴有間質(zhì)小動(dòng)脈管壁輕度增厚。Masson 和PASM示7 例均可見(jiàn)上皮細(xì)胞下嗜復(fù)紅蛋白沉積，6 例見(jiàn)釘突形成。系膜區(qū)嗜復(fù)紅蛋白沉積光鏡下辨認(rèn)不清。②免疫組織化學(xué)染色結(jié)果： C4d 沿毛細(xì)血管襻顆粒狀彌漫陽(yáng)性（見(jiàn)圖1）。③電子顯微鏡（以下簡(jiǎn)稱電鏡）下所見(jiàn)： 7 例毛細(xì)血管襻上皮下均見(jiàn)大小不等塊狀電子致密物沉積，6 例可見(jiàn)節(jié)段釘突形成，系膜區(qū)及系膜旁區(qū)均可見(jiàn)少量中度電子致密物沉積（見(jiàn)圖2）。④免疫熒光： IgG 毛細(xì)血管襻顆粒狀陽(yáng)性，C3 毛細(xì)血管襻顆粒狀陽(yáng)性，IgA 系膜區(qū)團(tuán)塊狀及分支狀陽(yáng)性（見(jiàn)圖3）。

2.4 治療及隨訪

2.4.1 治療由于7 例患者腎功能均在正常范圍內(nèi)且病理顯示活動(dòng)性病變不明顯，均未給予激素及免疫抑制劑治療，以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物等對(duì)癥支持治療為主，其中1 例患者因查出奴卡菌，給予抗生素治療。

圖1 C4d 染色結(jié)果 （免疫組織化學(xué)染色×100）

圖2 透射電鏡結(jié)果 （免疫組織化學(xué)染色×12 000）

圖3 7 例IgG 和IgA 表達(dá) （免疫熒光×200）

2.4.2 隨訪隨訪過(guò)程中，24 h 尿蛋白均有所降低，降低幅度0.34 ～4.09 g，但均未降至正常，其中病例424 h 蛋白尿反復(fù)，為奴卡菌感染者，見(jiàn)表2。白蛋白均有回升，但均低于正常。

表2 5 例患者隨訪次數(shù)及24 h 尿蛋白變化情況

3 討論

膜性腎病發(fā)病機(jī)制尚未確定，大部分研究認(rèn)為是由于腎小球足細(xì)胞某些成分與其相應(yīng)的自身抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物沉積于上皮細(xì)胞下，再激活補(bǔ)體系統(tǒng)引起腎臟病理改變。近年發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞上磷脂酶A2 受體具有抗原性，使得血清中出現(xiàn)抗磷脂酶A2 抗體，形成免疫復(fù)合物，通過(guò)激活補(bǔ)體，引發(fā)膜性腎病[2-3]，臨床使用抗磷脂酶A2 受體的藥物治療膜性腎病，取得較好的效果。目前認(rèn)為，IgA 腎病的發(fā)病與免疫因素、細(xì)胞因子以及遺傳因素有關(guān)，大量研究顯示IgA 腎病與骨髓產(chǎn)生IgA1 密切相關(guān)，IgA 腎病患者體內(nèi)IgA1 鉸鏈區(qū)o-糖鏈末端半乳糖缺失，容易形成IgA1 多聚體，沉積于腎小球系膜區(qū)，從而導(dǎo)致IgA 腎病的發(fā)生[4]。這2 種病的發(fā)病機(jī)制有所不同，同時(shí)發(fā)病相對(duì)少見(jiàn)，發(fā)生的先后順序有所不同。有報(bào)道認(rèn)為可能是由于不同的抗原1 次或多次作用于機(jī)體而發(fā)生，亦或是同一抗原作用機(jī)體產(chǎn)生多種不同的免疫復(fù)合物所致[5]。有文獻(xiàn)報(bào)道膜性腎病患者14年后發(fā)生IgA 腎病，亦有關(guān)于IgA 腎病12年后新發(fā)膜性腎病的報(bào)道[4]。同時(shí)發(fā)生膜性腎病合并IgA 腎病也有報(bào)道，但較少。

本研究首次系統(tǒng)總結(jié)了膜性腎病合并IgA 腎病的臨床及病理特點(diǎn)。回顧文獻(xiàn)[1，6-13]，通過(guò)檢索Pubmed，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，截止2018年1月國(guó)內(nèi)外報(bào)道該病85 例。其中，男性49 例，女性36 例，男女比例為1.36 ∶1.00；發(fā)病年齡17 ～73 歲，平均42.4 歲。多數(shù)以雙下肢浮腫就診，所有患者均有蛋白尿，72 例（84.7%）患者伴有鏡下血尿。以往膜性腎病以蛋白尿常見(jiàn)，IgA 腎病以鏡下血尿?yàn)槌Ｒ?jiàn)，從文獻(xiàn)中得知，在膜性腎病合并IgA 腎病中，所有患者均出現(xiàn)蛋白尿，絕大部分患者伴有鏡下血尿，因此可以認(rèn)為蛋白尿和鏡下血尿是該病的主要臨床表現(xiàn)。所有患者中僅2 例表現(xiàn)為肉眼血尿，不常見(jiàn)。其中73 例（85.9%）臨床診斷為腎病綜合征，23 例患者伴有高血壓病史。以往報(bào)道顯示81 例患者的血肌酐水平正常，血肌酐是反映腎功能的主要指標(biāo)，因此可認(rèn)為膜性腎病合并IgA腎病發(fā)病時(shí)，腎功能大部分正常。病理改變兼有膜性腎病和IgA 腎病的特點(diǎn)，基底膜彌漫增厚變性，系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)輕-中度增生，免疫熒光IgG 沿毛細(xì)血管襻顆粒狀沉積，IgA 沿系膜區(qū)分枝狀、團(tuán)塊狀沉積，部分患者伴有C3 沉積，與王素霞等提出標(biāo)準(zhǔn)一致[1]。其中3 例報(bào)道伴有新月體形成。本組患者多以雙下肢浮腫為臨床表現(xiàn)，男性4 例，女性3 例，1.33 ∶1.00，平均年齡44.1 歲，與上述報(bào)道相對(duì)一致。4 例臨床診斷為NS，余為CGN 患者。其中1 例患者伴有高血壓。本組病例均伴有蛋白尿，大部分病例伴有鏡下血尿，僅1例未見(jiàn)血尿，與上述報(bào)道一致，因此當(dāng)出現(xiàn)蛋白尿伴有鏡下血尿時(shí)應(yīng)該考慮該病的可能。7 例患者血肌酐水平均為正常，與上述報(bào)道相對(duì)一致。所以該病不屬于進(jìn)行性腎臟疾病，給治療帶來(lái)了緩沖時(shí)間。

普通光鏡下均可觀察到基底膜增厚、僵硬、上皮下嗜復(fù)紅物的沉積。6 例鏡下可觀察到釘突形成，腎小球系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)輕度增生，以系膜基質(zhì)增生為主，未見(jiàn)中度增生；均未見(jiàn)新月體形成；免疫熒光IgG、IgA 沉積部位和形式與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致。本組病例普通光鏡下以膜性腎病的表現(xiàn)特點(diǎn)為主，IgA 腎病常見(jiàn)的特點(diǎn)不明顯，免疫熒光IgA 沿系膜區(qū)沉積對(duì)診斷該病起了決定性的作用。文獻(xiàn)報(bào)道膜性腎病的患者免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示C4d 均沿毛細(xì)血管襻顆粒狀沉積[14]，并且參與該病的發(fā)生、發(fā)展。也有文獻(xiàn)報(bào)道，IgA 腎病中C4d 大部分沿系膜區(qū)和小動(dòng)脈沉積，并且與預(yù)后和臨床表現(xiàn)有關(guān)[15]。本組病例C4d 沿毛細(xì)血管襻顆粒狀沉積，未見(jiàn)系膜區(qū)沉積，與文獻(xiàn)報(bào)道不同，因此C4d 在診斷該病中起重要作用，建議臨床應(yīng)該把腎穿刺活檢C4d 免疫組織化學(xué)染色列為常規(guī)，其沉積特點(diǎn)是否為該病特異表現(xiàn)，需要以后進(jìn)一步研究。實(shí)驗(yàn)室檢查乙肝或丙肝病毒感染標(biāo)志物、自身免疫性相關(guān)抗體、腫瘤抗原標(biāo)志物等均為陰性，因此將本組病例診斷為原發(fā)膜性腎病合并IgA 腎病。

本組病例膜性腎病與IgA 腎病發(fā)生的先后順序尚不清楚，由于本院腎穿刺活檢指標(biāo)一般是24 h 尿蛋白＞1 g，單純血尿不列入穿刺指標(biāo)，而IgA 腎病血尿常見(jiàn)，因此膜性腎病合并IgA 腎病的發(fā)病率會(huì)與實(shí)際不一致，需要以后進(jìn)一步探討。由于本病發(fā)病率較低，關(guān)于本病的治療尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。報(bào)道的85 例患者中，有的病例應(yīng)用激素及免疫抑制劑治療，也有的患者僅對(duì)癥支持治療，隨訪日期不等，但腎功能均為穩(wěn)定狀態(tài)。報(bào)道的所有患者均給予ACEI/ARB 類藥物的治療。本組病例由于腎功能未見(jiàn)異常，僅給予以ACEI/ARB為主的對(duì)癥支持治療，未給予激素及免疫抑制劑治療，與文獻(xiàn)報(bào)道有所不同。既往文獻(xiàn)隨訪報(bào)道[16]，膜性腎病合并IgA 腎病，未對(duì)患者的預(yù)后有疊加的危害，積極治療后腎功能仍然可以恢復(fù)正常。隨訪2 ～8 個(gè)月不等，24 h 尿蛋白均有所下降但仍高于正常值，白蛋白均有所回升，但仍低于正常值，24 h 尿蛋白及血清白蛋白均未恢復(fù)正常，可能與慢性腎病的療程長(zhǎng)有關(guān)，需要進(jìn)一步探討。

綜上所述，原發(fā)膜性腎病合并IgA 腎病發(fā)病率較低，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，臨床以蛋白尿和鏡下血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，發(fā)病時(shí)血肌酐水平大部分正常；病理特點(diǎn)兼有膜性腎病和IgA 腎病的特點(diǎn)，光鏡下以膜性腎病為主，腎小管及腎間質(zhì)病變不明顯；免疫熒光在診斷該病中起決定性的作用；免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)C4d具有重要的意義。治療標(biāo)準(zhǔn)仍不統(tǒng)一，尚需今后深入研究。