不同濃度左乙拉西坦對高熱驚厥患兒病情復發及血清相關指標的影響*

張潤春，王玉珍，李樹華，張靜

（唐山市婦幼保健院 河北 唐山 063000）

高熱驚厥好發于＜6 歲的患兒，其病情具有反復發作的特征。有文獻指出，該病具有較高的復發率，高達34.8%。患兒若經歷持續性或者反復性驚厥發作，將引起小兒腦組織受損，進而導致心智發育障礙，甚至出現記憶力障礙或者行為異常等神經系統疾患[1]。腦電圖異常及發熱是熱性驚厥的前兆，患兒出現上述軀體征兆時，要及時開展針對性防治舉措，可有效降低高熱驚厥的發作頻次，進而防治小兒腦組織受損等不良事件的發生，以此來提高生存質量[2]。左乙拉西坦是有效的抗癲癇類藥品，患兒在口服藥物方面具有良好的依從性，該藥物的生物利用率相對較高，藥物進入體內的動力學良好[3]。該藥能有效治療新生兒難治性高熱驚厥，但關于該藥物治療驚厥的最佳給藥劑量與濃度，臨床報道相對較少。本研究旨在對左乙拉西坦的不同給藥濃度進行比較研究，以進一步剖析該藥物應用于小兒高熱驚厥所產生的臨床效果，以及借助腦電圖作為工具，進一步探究該藥物對腦電圖相關指標的影響，以期為患兒高熱驚厥的最優化給藥方案提供循證依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月—2019年2月唐山市婦幼保健院收治的84 例高熱驚厥患兒，所有患兒來院就診期間均遵照醫囑接受相應影像學及生物化學指標檢查，明確為高熱驚厥。參照人民衛生出版社出版的第9 版《兒科學》教材高熱驚厥的診斷標準[4]。根據左乙拉西坦的給藥濃度不同[5]，將納入對象分為A、B 組[5]，每組42 例。A 組男性27 例，女性15 例；年齡（3.9±0.4）歲；驚厥次數（8.4±1.2）次；單純性高熱驚厥18 例，復雜性高熱驚厥24 例。B 組男性26 例，女性16 例；年齡（4.0±0.5）歲；驚厥次數（8.6±1.3）次；單純性高熱驚厥20 例，復雜性高熱驚厥22 例。納入標準： ①年齡＜6 周歲；②發作時體溫＞39℃；③患兒家屬知曉本研究并簽署同意書。排除標準： ①存在顱腦損傷史；②伴有腦出血病史；③存在顱腦占位性腫塊；④伴有水、電解質紊亂；⑤伴有水中毒；⑥存在先天性代謝性異常；⑦伴有神經皮膚綜合征。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組患兒均接受左乙拉西坦（比利時UCB Pharma S.A.公司生產，批號H20110409）治療，在服藥期間均密切監測患兒體溫。患兒出院后，隨訪1.5年，每3 個月隨訪1 次。每半年對患兒進行1 次24 h 腦電圖動態監測。

1.2.1 A組患兒自接診入院首日口服左乙拉西坦15 mg/kg，2 次/d。7 d 后逐漸減少給藥劑量，第8 ～12 天將劑量減少至10 mg/kg；第13 ～15 天將劑量減少至5 mg/kg，16 d 時停止用藥。

1.2.2 B組患兒自接診入院首日口服左乙拉西坦30 mg/kg，2 次/d。7 d 后逐漸減少給藥劑量，第8 ～12 天將劑量減少至10 mg/kg，第13 ～15 天將劑量減少至5 mg/kg，16 d 時停止用藥。

1.3 評價指標

①兩組患兒在追蹤隨訪期間，由專人負責記錄其發熱頻次、高熱驚厥復發例數及復發頻次。②利用視頻腦電圖等技術監測兩組患兒在治療前及治療后6 個月的24 h 動態腦電圖。③對兩組患兒在治療前及治療后6 個月末的血清神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）與酸性鈣結合蛋白（acid calcium binding protein, S-100β）濃度進行檢測。④比較兩組患兒用藥期間不良事件發生情況。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒發熱頻次、高熱驚厥復發情況比較

A 組與B 組發熱頻次、高熱驚厥復發頻次比較，經t檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）。A 組與B 組高熱驚厥復發比例比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患兒不同時間點腦電圖異常發生率比較

A 組與B 組治療前腦電圖異常發生率分別為66.7%（28/42）和64.3%（27/42），經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.891，P=0.157）。A 組與B 組治療后腦電圖異常發生率均為28.6%（12/42），經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=1.073，P=0.251）。

表1 兩組患兒發熱頻次、高熱驚厥復發情況比較（n =42）

2.3 兩組治療前后NSE、S-100β 比較

兩組治療前后NSE、S-100β 的差值比較，經t檢驗，差異有統計學意義（t=6.520 和4.347，均P=0.000），A 組低于B 組。見表2。

2.4 兩組患兒不良事件發生情況比較

A 組與B 組不良事件總發生率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=1.278，P=0.413）。見表3。

表2 兩組治療前后NSE、S-100β 的差值比較（n=42，±s）

表2 兩組治療前后NSE、S-100β 的差值比較（n=42，±s）

組別 NSE/（μg/L） S-100β/（ng/L）A 組治療前 10.91±2.12 0.92±0.17治療后 9.42±2.13 0.54±0.16差值 1.49±0.13 0.38±0.04 B 組治療前 11.12±2.23 0.94±0.18治療后 9.39±2.09 0.50±0.17差值 1.73±0.20 0.44±0.08

表3 兩組患兒不良事件發生情況比較 （n =42）

3 討論

患兒出現單純性或者短階段性質的高熱驚厥不會對腦組織造成損害，如果驚厥持續性發作，將極易引起腦組織受損，進而誘發癲癇事件或者其他神經系統后遺癥的出現。當前其反復發作的高熱驚厥機制尚未明確，可能的發病機制為反復出現的高熱驚厥誘發機體出現AMPA 通道，對腦組織中的神經元細胞鈣離子信號傳導渠道有所影響，使離子通道基因出現異常性表達[6]；持續發作的高熱驚厥將大大增加突觸前大麻素受體Ⅰ的數量，從而反饋性影響γ-氨基丁酸的釋放，使神經元細胞出現高度興奮狀態[7]。就患兒來說，其神經元長期處于生長發育階段，如果出現癲癇，將影響個體的日常學習、情感狀況、行為方式，不利于個體的健康成長[8]。

如果高熱驚厥小兒出現病情反復發作，實施基于癥狀層面的對癥干預，能減少癲癇的發生率[9]。苯巴比妥、地西泮與丙戊酸鈉等藥物在防治高熱驚厥方面具有良好效果，但是上述藥物所致的毒副反應亦相對明顯，對小兒腎功能、肝功能與神經功能均會產生不良影響。所以，為這類患兒選擇安全性更高、毒副作用更低的干預藥品成為當今研究的重點課題[10]。

左乙拉西坦屬于吡拉西坦衍生物，早期應用該藥能有效控制癲癇發作。伴隨著該藥物治療安全系數的提升，通過口服的方式能有效控制部分患兒癲癇的發作。該藥極易溶于水劑，不易與血漿蛋白相結合，進入人體后不需經過肝臟代謝，主要通過乙酰胺水解酶的代謝方式，其產物不具備藥理活性，由腎臟直接排除體外，所以該藥物對人體的肝臟與腎臟無明顯毒副作用[11]。有文獻指出，左乙拉西坦能透過人體的血腦屏障，直接進入大腦的腦皮質與海馬區，從而有效抑制癲癇的放電效應[12]。關于左乙拉西坦給藥濃度的研究，有學者在動物身上開展過大量實驗，高濃度給藥組與低濃度給藥組在改善高熱驚厥復發率方面無差異[13]。本研究數據表明，兩組患兒治療有效率、發熱頻次、驚厥復發率、復發次數及腦電圖異常發生率比較無差異，表明不同給藥濃度的左乙拉西坦防治高熱驚厥的效果大致相當。分析可能的原因在于左乙拉西坦口服給藥后，能被人體快速吸收，能有效抑制癲癇的放電狀態，其生物利用度高達100%。該藥物進入人體后的血藥濃度達到一定濃度時，其臨床療效已趨向于最佳水平，再增加給藥劑量也不會明顯提高療效[14-15]。

血清相關指標NSE、S-100β 屬于大腦損傷敏感性標志物，若大腦神經中樞受損，將使上述2 項指標出現異常升高[16]。本研究數據表明，兩組患兒的上述指標相較于治療前有一定下降，但是兩組比較無差異。表明左乙拉西坦在防治大腦神經元受損方面具有一定效果，而2 種不同給藥濃度的干預效果接近，但是其具體的發病機制是否與上述2 項指標有關仍不清楚，還需后續臨床及動物實驗研究予以明確。本研究數據還表明，兩組患兒不良事件的總發生率比較無差異，這表明不同給藥濃度的左乙拉西坦在治療高熱驚厥患兒方面的效果基本一致。

綜上所述，左乙拉西坦能有效防治高熱驚厥，且能降低異常腦電圖的發生率，但是給藥濃度的高低對臨床療效無明顯影響。本研究在設計上仍存有一定缺陷，不同劑量的分組數較少，納入的病例數相對有限，且尚未對左乙拉西坦的治療安全性與其他藥物展開多元化比較，所以還需在后續研究中進一步增大病例數，使結論更具科學性。