糖耐量正常的腹型肥胖男性TNF-α、IL-6、25-（OH）D3水平及與胰島素抵抗的相關性

王翠娟，陸強，尹福在，田伊茗，王銳

（秦皇島市第一醫院 內分泌科，河北 秦皇島 066000）

目前肥胖癥在世界范圍內流行，其中腹型肥胖與糖尿病及其一系列代謝異常關系密切。2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）、胰島素抵抗（insulin resistance,IR）、肥胖及心血管疾病等己逐漸被認為是一種慢性低度炎癥疾病[1-2]。研究表明，維生素D 與肥胖、T2DM 及體內的炎癥狀態密切相關[3-5]。膽紅素為體內紅細胞代謝降解產物，分為間接膽紅素（IBIL）和直接膽紅素（DBIL）。近年來研究表明，膽紅素尤其是DBIL，是體內一種重要的抗氧化劑和抗炎因子，在心血管疾病、糖尿病及其并發癥的發生、發展中發揮重要作用[6-8]。本研究擬探討糖耐量正常的腹型肥胖男性患者慢性炎癥反應是否增強，是否存在糖脂代謝紊亂及血壓異常，維生素D 及慢性炎癥起何作用，及其相互關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取2017年11月—2018年2月在秦皇島市第一醫院體檢的糖耐量正常20 ～40 歲男性為研究對象。糖耐量正常： 空腹血糖（FPG）＜5.6 mmol/L，且服糖后2 h 血糖（2 hPG）＜7.8 mmol/L。以腰圍≥90 cm 為腹型肥胖診斷標準[9]，分為腹型肥胖男性52 例（病例組），腰圍正常男性49 例（對照組）。排除標準： 采用葡萄糖耐量試驗排除已知糖尿病或糖尿病前期者，肝臟疾病、膽道疾病，近期有嚴重感染，慢性腎臟疾病，合并可能影響鈣磷代謝的疾病或正在服用任何可能影響維生素D 代謝的藥物（如維生素或礦物質補充劑、糖皮質激素等）。

1.2 方法

受試者空腹8 ～10 h 測量身高、體重、收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP），由經過培訓并認證合格的調查員采用標準技術方法進行血壓及人體測量。計算體重指數（BMI），BMI=體重（kg）/身高2（m2）。空腹采血檢測FPG、空腹胰島素（FINS）、甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、總膽紅素（TBIL）、IBIL，DBIL、膽汁酸（BA）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、C 反應蛋白（CRP）等。采用酶聯免疫吸附試驗測定25-（OH）D3。受試者5 min 內飲300 ml 含75 g 無水葡萄糖的糖水，測2 hPG。計算穩態胰島素評價指數（HOMA-IR），HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0 統計軟件。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示，比較用秩和檢驗；相關性分析用Pearson 法；影響因素采用多元線性回歸分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。。

2 結果

2.1 一般資料比較

兩組TC、LDL、IBIL、FPG、2 hPG 比較，經t檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組腰圍、BMI、SBP、DBP、TG、HDL、TBIL、DBIL、BA、CRP、FINS、TNF-α、IL-6、HOMA-IR、25-（OH）D3比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；肥胖組腰圍、BMI、SBP、DBP、TG、BA、CRP、FINS、TNF-α、IL-6、HOMAIR 較高（P＜0.05），HDL、TBIL、DBIL、25-（OH）D3較低。見表1。

2.2 TNF-α、IL-6 與各指標的相關性

TNF-α 與BMI、腰圍、DBP、HOMA-IR 呈正相關（P＜0.05），與DBIL、25-（OH）D3呈負相關（P＜0.05）。IL-6 與BMI、腰圍、HOMA-IR 呈正相關（P＜0.05），與DBIL、25-（OH）D3呈負相關（P＜0.05）。 見表2。

表1 兩組臨床資料比較

2.3 IR 的影響因素

以HOMA-IR 為因變量，BMI、腰圍、DBIL、CRP、TNF-α、IL-6、25-（OH）D3為自變量，進行多因素逐步線性回歸分析（α入=0.05，α出=0.10），結果顯示25-（OH）D3[b'=-0.183（95% CI： -0.345，-0.021）]是IR 的保護因素，IL-6[b'=0.329（95% CI： 0.175，0.483）]是IR 的危險因素。見表3。

表2 TNF-α、IL-6 與各指標的相關性

表3 IR 影響因素的多元線性回歸分析參數

3 討論

腹型肥胖是T2DM、心血管疾病及代謝綜合征的重要危險因素，IR 是其主要的病理生理基礎[10]。在腹型肥胖引起IR 的眾多機制中[11-13]，慢性低度炎癥反應在IR 的發生、發展起著舉足輕重的作用[14]。隨著體內蓄積的脂肪組織增加，游離脂肪酸從體積增大的脂肪細胞中釋放入血，引起一系列的炎癥反應。表達上調的促炎癥反應誘導因子TNF-α、IL-6、CRP 等，通過其下游相關的信號傳導通路引起胰島素外周作用組織，如肝臟、骨骼肌、脂肪組織產生IR。

TNF-α 是一個脂肪來源的炎癥介質，可以通過多種途徑導致IR，如TNF-α 可以誘導胰島素受體底物絲氨酸磷酸化，影響胰島素與其受體結合，降低葡萄糖轉運蛋白4 水平，減少胰島素的轉運等[15]。另外，脂肪細胞分泌的IL-6 與肥胖、血糖及IR 呈正相關，IL-6 通過減少脂肪細胞中胰島素受體β 亞基，下調葡萄糖轉運蛋白4 及胰島素受體底物表達等途徑誘導IR[16]。CRP可以敏感地反映機體炎癥損傷[17]。由此可知，TNF-α、IL-6、CRP 均可以反映機體的慢性炎癥狀態。本研究結果表明，糖耐量正常的腹型肥胖男性SBP、DBP、TG、BA、FINS、HOMA-IR、TNF-α、IL-6、CRP 升高，HDL 下降，說明腹型肥胖男性即使在血糖正常的情況下，也已經出現糖脂紊亂及血壓異常；炎癥指標升高，說明患者心血管疾病及糖尿病風險增加，機體處于慢性炎癥反應增強狀態。BA 為體內膽固醇代謝產物，其受體包括法尼醇X 受體、G 蛋白偶聯受體等，通過與受體的結合，在糖脂代謝疾病中發揮重要作用。BA 可以有效反映肝臟分泌及合成代謝狀態。本研究結果表明，糖耐量正常肥胖患者BA 較高，說明相對于正常對照者，糖耐量正常肥胖男性患者可能已經存在不同程度的肝臟代謝功能障礙，隨著病情進展有可能會導致糖代謝異常。相關性分析顯示，IL-6與BMI、腰圍、HOMA-IR 呈正相關，與DBIL、25-（OH）D3呈負相關，TNF-α 與BMI、腰圍、DBP、HOMA-IR呈正相關，與DBIL、25-（OH）D3呈負相關，說明機體慢性炎癥反應水平高低與肥胖、血壓和血脂異常、維生素D、DBIL 水平及IR 有相關性。糖脂紊亂及血壓異常可加重機體慢性炎癥損傷，維生素D、DBIL 可能減輕慢性炎癥反應，且DBIL 及維生素D 水平下降可能是體內慢性炎癥反應增強的外在反映指標。多元逐步回歸分析結果顯示，25-（OH）D3是IR 的保護因素，IL-6 是IR 的危險因素，說明在糖耐量正常腹型肥胖男性患者中，維生素D 水平下降及慢性炎癥水平升高可能是導致IR 的重要因素。

維生素D 不僅是葡萄糖刺激胰島素分泌及維持正常血糖水平的必需物質，而且其水平下降與肥胖、IR 關系密切，而且維生素D 還與體內炎癥狀態密切相關，補充維生素D 能明顯降低血清CRP 水平、胰島素濃度和HOMA-IR[1，4，18]。膽紅素主要分為IBIL及DBIL，其分子結構中含有的共軛雙鍵具有清除自由基的作用，活化的氫原子通過清除氧自由基，保護細胞免受氧化應激損失，進而減輕機體的慢性炎癥反應[19-20]。而且DBIL 與其他形式的膽紅素相比，更易與靶分子結合，是膽紅素最有效的作用形式[21]。近年來研究發現，生理情況下DBIL 是體內重要的抗氧化劑和抗炎因子，能夠消除過氧化氫等自由基，保護機體免受氧化應激及慢性炎癥損傷[22]。本研究中肥胖組25-（OH）D3、DBIL 水平低于對照組，且與TNF-α、IL-6 呈負相關，提示維生素D、DBIL 水平下降不僅是糖耐量正常腹型肥胖患者慢性炎癥反應加重的危險因素，而且可能是體內慢性炎癥反應增強的體現。另外，本研究結果也證實25-（OH）D3水平下降是IR的重要危險因素，因此，筆者推測維生素D 可能通過調節機體慢性炎癥反應參與IR 的發生，具體機制尚需進一步探討。

綜上所述，糖耐量正常的腹型肥胖男性已發生糖脂紊亂及血壓異常。IR、維生素D 及DBIL 水平下降，機體慢性炎癥水平增強，維生素D 水平下降及機體慢性炎癥反應增強可能是IR 的主要原因。因此，臨床工作中對于腹型肥胖的患者，雖然其血糖水平正常，但是仍需注意血清維生素D、DBIL、BA 及炎癥指標的檢測。本研究采取橫斷面研究方法，化驗結果僅能反映受試者某一時間點的情況，樣本量較少，且未進一步觀察補充維生素D 后患者各指標的變化，因此仍需大樣本量的前贍性研究來驗證。