尿微量白蛋白/尿肌酐比值預測體外循環心臟手術后急性腎損傷及預后的價值分析

胡慧宇，張敏，周興梅，白雨

（上海市第一人民醫院 1.危重病科，2.急診科，上海 201600）

急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）是重癥監護病房危重癥患者常見的并發癥之一，患者死亡率較高。根據最新的流行病學數據統計，心臟手術后不同程度的AKI 發生率可達20%～40%，而且約1%～5%嚴重AKI 患者需要接受透析治療[1]。目前，由于缺乏防治AKI 的有效手段，早期篩查高危患者并及時給予合理干預，對降低死亡率尤為關鍵。根據李衛衛等[2]的綜述，術前貧血、β2-微球蛋白升高、糖尿病、高膽固醇血癥、體外循環時間、平均動脈壓及術后血清肌酐（serum creatinine,Scr）水平等都屬于心臟手術相關AKI 發生的重要獨立影響因素。另外，除了Scr、尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）及尿量等臨床常用指標外，腎損傷分子-1、白細胞介素-6、中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白及抑胱素C 等都是近些年新發現的可為心臟手術后AKI 預警和早期診斷提供一定幫助的血清生物學標志物[3]。但是很多指標由于存在特異性較低、敏感性不高、時效性不強或作用機制不明等原因，尚未普遍用于臨床，因此尋找檢測技術成熟、作用確定且敏感、快速、便捷的早期診斷指標一直是AKI 研究領域追求的目標。尿微量白蛋白/尿肌酐比值（urinary microalbumin/creatinine ratio,uACR）是臨床上常用的造影劑腎病[4]和糖尿病性腎病[5]的早期診斷指標，但是用來預警心臟手術后AKI的發生很少有學者關注。既往有學者提出，尿微量白蛋白的變化趨勢與心臟手術后AKI的發生密切相關[6]， 但是筆者基于多年臨床經驗，考慮單純檢測尿微量白蛋白絕對值容易受到很多外界因素干擾，例如尿量采集偏差等，準確性較低，而uACR 可以更好地反映尿微量白蛋白的排泄情況。因此，本研究擬在觀察uACR 在早期預警體外循環心臟手術后發生AKI 的臨床效能，以及與AKI 患者預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月—2019年5月在上海市第一人民醫院治療的心臟停跳條件下全身麻醉行體外循環心臟手術的82 例患者。其中，男性49 例，女性33 例；年齡21 ～78 歲，平均（56.37±13.54）歲。納入標準： ①術前經體格檢查、超聲心動圖、心電圖及胸片等綜合檢查確診，符合心臟手術指征；②需要體外循環條件下行心臟手術，包括急診和擇期手術；③所有患者手術前未發生AKI；④臨床資料完整，患者及其家屬均簽署知情同意書。排除標準： ①術前有慢性腎臟疾病、腎動脈損傷及腎移植手術史或腎臟替代治療史；②術前長期服用腎臟毒性藥物；③術中死亡或者術后入住重癥監護病房（intensive care unit,ICU）＜24 h死亡。本項研究嚴格遵循赫爾辛基宣言，并通過醫院倫理委員會批準。

1.2 術后AKI 診斷

所有患者術后入住ICU 后，每天檢測Scr 并記錄每小時尿量，Scr 的檢測采用酶聯免疫吸附試驗。根據2012年改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease Improving Global Outcomes,KDIGO） 關 于AKI 的 診斷標準[7]，符合以下情況之一即可診斷為AKI： ①術后48 h 內Scr 上升≥26.5μmol/L（以體外循環心臟手術前末次Scr 值為基線值）；②術后7 d 內Scr 上 升≥1.5 倍基線值。手術7 d 后Scr 升高的影響因素較多，不作為診斷標準。另外按照KDIGO 分期標準（由于尿量采集誤差，本研究并未采取尿量標準）： ①Scr上升1.5 ～＜2 倍基線值或≥26.5μmol/L 為AKI 1 期；②Scr 上升2 ～＜3 倍基線值為AKI 2 期；③Scr 上升≥3 倍基線值或≥353.6μmol/L 為AKI 3 期。其中，AKI 1 期為輕癥AKI，而AKI 2 期和AKI 3 期為重癥AKI。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床資料收集收集患者人口學資料、基礎疾病史、術前Scr 和估算的腎小球濾過率（eGFR）基線值、術中體外循環時間、主動脈阻斷時間、入住ICU 時急性生理學與慢性健康狀況評估Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分。

1.3.2 血液標本采集患者入住ICU 后，每天相同時間段（上午6:00 ～8:00）采取肘靜脈血4 ml 置于EDTA 抗凝采血管（美國BD 公司）中，另外每小時留取新鮮尿液，靜置3 000 r/min 離心20 min 取上清液。

1.3.3 生物化學指標檢測采用DXC800 全自動生化分析儀及配套試劑（美國Beckman 公司）檢測血清Scr、BUN、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、尿微量白蛋白及尿肌酐等，并根據腎臟病飲食改良簡化公式（MDRD）估算eGFR。根據Scr 判斷患者7 d內是否出現AKI，uACR=尿微量白蛋白/尿肌酐。若7 d 內發生AKI，則血液標本采集至確診當日；若患者未發生AKI，則連續采集7 d 靜脈血，保存備用。選擇膿毒癥AKI 患者確診前1 d、確診當日的血液標本及未發生AKI 患者入院后第3 天血液標本進行后續實驗。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 17.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗；繪制ROC 曲線，影響因素的分析采用多因素Cox 回歸模型，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AKI 發生情況和臨床結局

AKI 組患者術后28 d 死亡率為23.33%（7/30），非AKI 組患者醫院內死亡率為3.85%（2/52），經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=5.534，P=0.019），AKI組高于非AKI 組。

2.2 兩組臨床資料比較

兩組性別比例、高脂血癥、手術方式（瓣膜手術、冠狀動脈旁路移植術及主動脈手術）、術前腎功能指標（ALT、AST、BUN、Scr、eGFR 及uACR）、術 中輸血量及深低溫停循環比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；而兩組年齡、高血壓、糖尿病、體外循環時間、主動脈阻斷時間及入ICU 時指標（APACHE Ⅱ評分、Scr、eGFR 及uACR）比較，差異有統計學意義（P＜0.05），AKI 組入ICU 時APACHE Ⅱ評分、Scr、uACR 高于非AKI 組，而eGFR 低于非AKI 組。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

續表1

2.3 體外循環心臟手術后發生AKI 的危險因素

選取兩組差異有統計學意義的變量作為自變量，以AKI 作為因變量（AKI 賦值為1，非AKI 賦值為0），采用多因素Cox 回歸分析，得出年齡、高血壓、糖尿病、體外循環時間、主動脈阻斷時間及入ICU 時uACR 是體外循環心臟手術患者術后發生AKI 的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

2.4 入ICU 時uACR 與AKI 嚴重程度及28 d 預后的關系

入ICU 時，重癥AKI 組與輕癥AKI 組uACR 分別為（70.49±12.35）和（57.84±9.21）mg/g，經t檢驗，差異有統計學意義（t=3.111，P=0.004）。7 例術后28 d 內死亡的患者與75 例未死亡患者的uACR 分別為（75.86±9.72）和（48.93±25.48）mg/g，經t檢驗，差異有統計學意義（t=2.764，P=0.007）。

2.5 uACR 對體外循環心臟手術后AKI、重癥AKI 及術后28 d 治療結局的預測價值

以AKI 患者術后入ICU 時uACR 65.78 mg/g 作為檢測指標，預測AKI、重癥AKI 及術后28 d 內死亡患者的ROC 曲線下面積（AUC）。見表3和圖1。

表2 體外循環心臟手術患者術后發生AKI 的多因素Cox 回歸分析參數

表3 uACR 對體外循環心臟手術患者術后發生AKI、重癥AKI 及術后28 d 內死亡的預測價值

圖1 uACR 預測體外循環心臟手術患者術后發生AKI、重癥AKI 及術后28 d 內死亡的ROC 曲線

3 討論

根據2016年中國心臟外科手術與體外循環數據白皮書統計，我國體外循環手術約占心臟總手術數量的70%以上，是目前大多數心臟直視手術中不可或缺的技術手段之一[8]，但是術后AKI 高發生率一直是困擾臨床的難題之一。這主要是由于全身麻醉患者行體外循環心臟手術時體內各器官處于缺血再灌注狀態，尤其以腎臟最易受累，從而導致含氮和非含氮代謝產物在腎臟大量蓄積，可以在短時間內（術后幾小時至數天）內引起AKI[9]。本研究共納入82 例體外循環心臟手術患者，其中30 例患者發生術后AKI，發生率36.58%，這與國外NATANOV 等[10]的研究結果基本一致。既往關于AKI 的定義一直未達成共識，近些年隨著對其發病機制研究的深入，AKI 已經不僅僅局限于腎衰竭，很多輕癥AKI 也是威脅患者生命的重要因素。2012年KDIGO 指南[7]重新更新了AKI 的診斷標準，將Scr 變化趨勢和尿量作為最主要的診斷指標，從而大大提前了AKI 干預的窗口期。但是有研究發現，很多患者即使出現Scr 輕微升高，最終也會發生醫院內死亡[11]。而且KDIGO 標準中并未考慮尿路梗阻、術前液體復蘇等情況，因此很多學者對KDIGO 關于AKI的診斷標準也一直存有爭議，希望尋找更敏感、更有時效性和臨床應用價值的指標以提高AKI 的診斷效率，進而降低ICU 的死亡率。

Scr 和尿量變化敏感性較低的原因是容易受到其他因素的干擾，例如年齡、性別、基礎疾病、飲食中外源性肌酐攝入、肌肉指數、甲狀腺功能亢進癥、肢端肥大癥及藥物因素等影響[12]。因此Scr 對于AKI 的診斷特異性較低，而且時效性有限，很多患者往往在發生腎損傷48 ～72 h 時才出現Scr 升高，這主要是由于腎臟本身有很大的儲備功能，多數患者當eGFR下降至正常值的1/3，Scr 才會表現出異常升高[13]。另外，尿量檢測誤差較大，很多患者使用了利尿劑，導致尿量增多，或對液體管理缺乏經驗。因此在本研究中，由于樣本入組時間跨度較大，筆者并未選擇尿量作為AKI 診斷依據。所以目前臨床只是將Scr 和尿量變化作為AKI 診斷指標，并不能作為預警指標。

GRAMS 等[14]收集11 200 例動脈粥樣硬化患者資料進行一項大型前瞻性、橫斷面研究，發現隨著uACR 升高，患者發生AKI 的風險逐漸增加。尿微量白蛋白可以反映腎臟對蛋白質的滲漏狀態，并且與腎小球基底膜的損傷程度呈正比，是腎組織損傷的早期病理性變化[15]。尿微量白蛋白和尿肌酐都與機體代謝平衡密切相關，但是影響因素較多，單純檢測某一項指標的絕對值并不完全可靠。而影響兩者的因素基本一致，因此uACR 在個體中維持相對恒定狀態，更能夠準確地反映腎功能損傷狀態。本研究中，AKI 組和非AKI 組術前uACR 基線值比較無差異，但是體外循環心臟手術后入住ICU 時，AKI 組患者uACR 明顯高于非AKI 組，而且AKI 病情越嚴重，uACR 越高。一方面反映腎小球基底膜通透性升高；另一方面也說明腎小管重吸收發生障礙，兩者交替作用導致腎小球濾過的低分子量白蛋白增多，而腎小管重吸收的白蛋白量減少，是腎損傷早期病變機制之一。為了驗證uACR 是否可作為AKI 的預測指標，筆者分別采用多因素Cox 回歸模型和ROC 曲線分析，證實uACR 是體外循環心臟手術后發生AKI 的獨立危險因素，而且其預測AKI 及術后28 d 短期預后的臨床效能較高。

綜上所述，體外循環心臟手術對腎臟易造成缺血再灌注損傷，由于缺乏有效的防治手段，目前臨床仍以早診斷、早干預作為改善患者預后的關鍵，而uACR 作為一種相對穩定且檢測方便的指標，在一定程度上可反映腎臟早期損傷程度，有望成為體外循環心臟手術后發生AKI 的早期預警分子和預后判斷分子。但是本研究也存在一定的局限性，例如未分析uACR 在整個AKI 演變過程中的作用，因此uACR 是否可作為體外循環心臟手術后發生AKI 的預警分子仍需要后續進一步研究。