不同病程的2型糖尿病患者血清膽紅素、25（OH）D3水平與胰島素抵抗的相關性分析

王翠娟，佟來榮，孫立軍，王蕊，陸強，王銳

（1.秦皇島市第一醫院 內分泌科，河北 秦皇島 066001；2.秦皇島市第一醫院社區分院，河北 秦皇島 066000；3.秦皇島市第一醫院 泌尿外科，河北 秦皇島 066001）

維生素D（Vitamin D,VD）是人體重要的營養素，有研究表明，VD 不僅與2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）的發生相關，并且與體內的炎癥狀態密切相關[1-2]。膽紅素是體內衰老的紅細胞被肝、脾、骨髓等單核吞噬系統細胞所吞噬及降解的產物，其主要與血清蛋白結合并運輸，成為間接膽紅素（indirect bilirubin,IBIL），轉運至肝與葡糖醛酸結合而轉化為直接膽紅素（direct bilirubin,DBIL）。近年來有研究表明，膽紅素尤其是DBIL，是體內一種重要的抗氧化劑和抗炎因子，不僅與代謝綜合征、心血管疾病等患病風險的降低有關，而且在糖尿病及并發癥的發生、發展中起重要作用[3-5]。但目前尚缺少不同病程的T2DM患者血清膽紅素、VD 水平與胰島素抵抗（insulin resistance,IR）相關性的研究。本研究以秦皇島市第一醫院內分泌科收治的T2DM 患者作為研究對象，進行了相關研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年5月—2018年8月于秦皇島市第一醫院內分泌科就診的171 例T2DM 患者作為研究對象。根據T2DM 患者的病程將其分為T2DM-1 組（T2DM病程＜1年）、T2DM-2 組（1年≤T2DM 病程＜5年）及T2DM-3 組（5年≤T2DM 病程＜10年），分別有45、62 和64 例。排除標準： ①患有肝臟、膽道疾病；②存在糖尿病急性并發癥、惡性腫瘤及合并可能影響鈣磷代謝的疾病；③既往3 個月內有應激史（外傷、手術、精神刺激）；④近期有嚴重感染、慢性腎臟疾病；⑤正在服用任何可能影響VD 代謝的藥物（如維生素或礦物質補充劑、糖皮質激素等）；⑥酗酒。本研究得到研究對象及其家屬知情同意并簽訂知情同意書，由醫院醫學倫理委員會批準通過。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集研究對象空腹8 ～10 h 后，由經過培訓后合格的調查員測量身高、體重、SBP 和DBP，并采集靜脈血。計算BMI。

1.2.2 血清學指標檢測研究對象均未使用胰島素治療，并于抽血前1 天停用胰島素促泌劑，前1 天晚餐后禁食8 ～10 h，空腹靜脈采血，檢測FPG、TG、TC、HDL、LDL、TBIL、DBIL、IBIL、FINS、HbA1c及25（OH）D3[6]。計算穩態胰島素評價指數（homeostasis modeall assessment of insulin resistance,HOMA-IR），HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）或中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示，比較用方差分析或H檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；相關性分析用Pearson 法，影響因素分析用多元線性回歸分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組臨床資料比較

各組年齡、性別、吸煙、飲酒、BMI、TG、TC及HDL 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。各組病程、SBP、DBP、LDL、FPG、2 hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TBIL、DBIL、IBIL、25（OH）D3及CRP水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05），T2DM-3 組病程、SBP、DBP、LDL、FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR 及CRP 較T2DM-1 組、T2DM-2 組高（P＜0.05），FINS、 TBIL、DBIL、IBIL 及25（OH）D3較T2DM-1 組、T2DM-2 組低（P＜0.05）。見表1。

表1 各組臨床資料比較

2.2 T2DM-3 組患者HOMA-IR 與各臨床指標的相關性

Pearson 相關性分析顯示，T2DM-3 組的HOMA-IR與BMI、CRP 呈正相關（P＜0.05），與25（OH）D3、 DBIL 呈負相關（P＜0.05）。見表2。

2.3 T2DM-3 組患者HOMA-IR 影響因素的多元線性回歸分析

以HOMA-IR 作為因變量，以BMI、CRP、DBIL、25（OH）D3作為自變量，采用逐步法進行多元線性回歸分析，引入水準為0.05，剔除水準為0.1，結果顯示，25（OH）D3、DBIL 是影響HOMA-IR 的獨立因素（P＜0.05）。見表3。

表2 T2DM-3 組患者HOMA-IR 與各臨床指標的相關性

續表2

表3 T2DM-3 組患者HOMA-IR 影響因素的多元線性回歸分析參數

3 討論

IR 不僅是T2DM 的主要病理生理特征，也是高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、動脈粥樣硬化等心血管疾病發生的獨立危險因素[7]。T2DM、IR、肥胖及心血管病變等代謝性疾病己逐漸被公認為是一種慢性低度炎癥疾病[8]。CRP 是反映機體炎癥損傷及感染性損傷程度的敏感指標。近幾年來，CRP 檢測已逐漸作為常用反映機體炎癥狀態的超敏指標[9-10]。

本研究首先探討了不同病程的T2DM 患者各臨床指標差異，結果顯示，病程更長的患者血壓、CPR、IR及反映血糖水平的各項指標（HbA1c、2 hPG、FPG）更高。提示病程越長，患者機體炎癥狀態越嚴重，發生IR 的程度也更嚴重，并且因存在血壓紊亂，導致其心血管疾病患病風險增加，與以往相關研究結論相符[8-10]。

不僅如此，本研究結果顯示，病程越長的患者，還存在明顯的血脂紊亂，對機體較為有利的各種抗炎因子，如DBIL、25（OH）D3等水平顯著下降，這主要是因為隨著病程的延長，患者的β 胰島細胞功能下降，膽紅素、VD 水平下降，機體慢性低度炎癥狀態加劇。膽紅素結構中的共軛雙鍵具有捕獲氧自由基的能力，其活化的氫原子能清除氧自由基，保護細胞免受過氧化氫引起的氧化應激損傷，減輕機體慢性炎癥狀態[11-12]。既往研究表明，DBIL 比IBIL 更易與靶器官或靶分子結合發揮作用，是膽紅素最有效的作用形式，DBIL 與代謝綜合征的相關性較其他形式的膽紅素更密切[13]。近年來研究發現，生理情況下膽紅素尤其是DBIL 是體內重要的抗氧化劑和抗炎因子[14]。有研究表明，適量的膽紅素濃度對保護胰島功能，對糖尿病大血管病變及微血管病變起到保護作用[15]。而VD是生理條件下葡萄糖刺激胰島素分泌以及維持正常糖耐量的必需物質，VD 缺乏可以降低β 細胞分泌胰島素量并加重IR，且糖尿病的發病率增加40%。在胰腺組織VD 通過與VD 受體結合，可以調節免疫基因及細胞調亡基因的表達，起到保護胰島β 細胞，減少細胞凋亡，且通過細胞內的鈣離子濃度，調節胰島素的分泌和釋放，通過調控胰島素受體的表達和胰島素對葡萄糖轉運的敏感性，改善胰島素敏感性[16-17]。并且有研究表明，VD 水平下降與體內的炎癥狀態密切相關，補充VD 均能明顯降低血清高靈敏C 反應蛋白、血清胰島素濃度和HOMA-IR[2，18-19]。

進一步分析T2DM-3 組的HOMA-IR 與各臨床指標的相關性，結果顯示，HOMA-IR 與BMI、CRP 呈正相關，與25（OH）D3及DBIL 呈負相關。說明IR 與肥胖、機體炎癥狀態、VD 及DBIL 水平的確存在聯系，且肥胖和機體低度慢性炎癥可加重IR，VD、DBIL 可減輕IR。眾所周知，IR 是T2DM 發病及進展的重要因素。早有學者報道，T2DM 患者IR 在發病早期（10年內）上升，之后隨著病情的發展IR 水平一直維持在較高水平[20]。而導致IR 的機制，通常包括炎癥反應、游離脂肪酸的作用、氧化應激、其他的相關細胞因子（如瘦素、抵抗素）等[21-25]。

本研究多元線性回歸分析進一步探討了T2DM-3組的HOMA-IR 的影響因素，結果表明，DBIL、25（OH）D3是IR 獨立影響因素，病程5 ～10年的T2DM 患者其VD、DBIL 水平下降可能加重IR，并很有可能因為機體慢性低度炎癥水平升高從而導致IR，進而加速T2DM 的進展。

綜上所述，在臨床工作中應注意監測病程較長的T2DM 患者的血清VD 及膽紅素（尤其是DBIL）水平。但本研究還存在如下局限性，首先是樣本量較少，其次是本研究觀察時間較短，收集的相關數據未能反映遠期影響，未來尚需進一步開展大樣本、多中心的前贍性隨訪研究以證實上述結論。