小分子Janus激酶抑制劑在炎癥性腸病中的應用

柴昕浩，劉俊

(1.山西醫科大學，山西 太原 030001；2.山西醫科大學附屬人民醫院 感染性疾病科，山西 太原 030012)

炎癥性腸病的發病機制研究尚未明確，目前臨床上逐漸開始使用生物制劑用于該病的治療，本文主要針對JAK 激酶（janus kinase,JAK）抑制劑在炎癥性腸病中的治療作一綜述。

1 炎癥性腸病

炎癥性腸病是一種全球內的常見疾病，包含潰瘍性結腸炎、克羅恩病等[1]。該病由參與促炎、抗炎過程的分子表達失調而引發的腸道慢性復發的免疫性疾病[2]。目前病因尚不明確，考慮與遺傳的易感性、外部的環境和腸道共生菌群有關，多種炎癥因子參與其發生過程[3]。該病在西方國家的發病率逐漸穩定（＞0.3%），在我國等發展中國家的發病率逐步升高[4]。克羅恩病特點是較深層的黏膜炎癥，影響整個胃腸道，但潰瘍性結腸炎為連續性淺表炎癥僅限于結腸，常見癥狀為腹痛、腹瀉等[5]。目前，常用的治療包括免疫調節劑和生物制劑，其中包括抗腫瘤壞死因子、抗白細胞介素-12/白細胞介素-23 劑，目前仍存在部分患者對上述藥物不耐受、反應差的情況[6]。因此需要更有效、更安全的藥物，不斷發現新的病理、生理學途徑，越了解炎癥性腸病的機制，就越有可能開發新療法。

2 JAK 激酶的作用

Janus 激酶是一個酪氨酸激酶的家族，存在于細胞內，包含JAK1、JAK2、JAK3 和TYK2。其作用是激活信號轉導子以及轉錄激活子（STAT）因子，然后轉移到細胞核進一步激活或抑制效應基因的傳導[7]。 這些對炎癥介質的下游調節至關重要，Janus 激酶-信號轉導與轉錄激活子（JAK-STAT）信號通路通過細胞因子（如白細胞介素-6、白細胞介素-9、白細胞介素-10、白細胞介素-12/23、白細胞介素-22 等）激活炎癥反應，該途徑的抑制會導致炎癥抑制[7-8]。通過抑制JAK 導致B 細胞和T 細胞受到抑制，但同時保持部分T 細胞功能，成為炎癥性腸病的一個治療作用點[9]。通過這種機制，可以使用小分子JAK 抑制劑阻斷一系列細胞因子來治療炎癥性腸病。

3 小分子JAK 抑制劑藥物的研究

JAK 抑制劑作為一種全新的治療藥物，通過抑制JAK-STAT 信號通路起作用，目前已經研發出來的小分子JAK 抑制劑包括Filgotinib、Tofacitinib、Upadacitinib、TD-1473 等。見表1。

表1 新型小分子JAK 激酶抑制劑

3.1 Filgotinib

Filgotinib 是一種高選擇性的JAK1 抑制劑，口服后迅速吸收，消除半衰期為6 h[10]。通過健康志愿者口服不同劑量（10、25、50、100 和200 mg）的Filgotinib 后對其活性代謝物進行分析得出其代謝可能符合劑量比例藥代動力學[11]。在另一項研究中證實，無論是Filgotinib 還是其活性代謝產物，不與細胞色素P450 相互作用，同時與尿苷5-二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶也不相互作用，也不會與白蛋白等藥物轉運體起作用，因此可以在其他治療聯合時不需要調節藥物 劑量[12]。

2014年2月3日—2015年7月10日進行一項Ⅱ期臨床試驗，主要觀察Filgotinib 和安慰劑對克羅恩病的療效以及安全性，共入選174 例克羅恩病患者，疾病程度為中度至重度，其中Filgotinib 組133 例，安慰劑組44 例[13]。給藥10 周后，Filgotinib 組的有效緩解率為47%高于安慰劑組的23%，同時兩者比較有差異。在Filgotinib 組中，臨床反應和生活質量的改善在統計學上也顯著高于安慰劑組，同時內鏡下緩解和黏膜愈合程度更高，但兩者無差異。使用Filgotinib 治療組和安慰劑組出現不良事件比率無差異，治療組中多見的感染為尿路感染、鼻咽炎。Ⅰ、Ⅱa 和Ⅱb 期臨床試驗都集中于Filgotinib 中、重度克羅恩病患者，無論是在臨床反應和黏膜愈合方面都比安慰劑更有效，同時副作用較小[14]。

目前Filgotinib 僅對中、重度克羅恩病進行誘導期的使用，關于在維持治療中的作用上還要有進一步的數據，同時現有研究不足以確定Filgotinib 長時間應用的安全性。因此美國吉利德科學公司開展了一項Ⅲ期臨床試驗，評估Filgotinib 在中重度潰瘍性結腸炎患者的安全性，同時該公司與比利時Galapagos 公司合作另開展了一項評估Filgotinib 在克羅恩病患者中長期安全性的Ⅲ期臨床試驗，預計完成日期為2022年，將為炎癥性腸病治療中Filgotinib 的使用提供更多數據[15]。

3.2 Tofacitinib

Tofactinib 是第一個被批準用于治療炎癥性疾病的JAK 抑制劑（2012年在美國，2017年在歐洲）[16]。主要抑制JAK 1 和JAK 3，并且在較小程度上也抑制JAK 2，可以調節白細胞介素-2、4、7、9 和21 等，抑制促炎細胞因子的活性，從而中斷炎癥反應，導致免疫應答受到抑制[17-19]。由于它被細胞色素CYP3A4代謝，因此可能與其他抑制或誘導CYP3A4 的藥物發生相互作用，與CYP3A4 抑制劑聯合用藥時需調整 劑量[20]。

目前為止Tofactinib 已經完成了3 項關于潰瘍性結腸炎的Ⅲ期臨床試驗，共入組1 139 例中、重度活動的潰瘍性結腸炎患者，主要觀察Tofactinib 和安慰劑的療效以及安全性對比研究，隨訪持續12 ～52 周，該研究證實，治療中至重度活動的潰瘍性結腸炎患者，Tofactinib 組比安慰劑組不僅在誘導治療中有療效，同時在維持治療中也有療效[21]。對于克羅恩病的治療，完成了Ⅱ期臨床試驗，共納入560 例患者，分別進行誘導治療及維持性治療，與安慰劑比較，Tofactinib 的療效終點無差異[22]。

最近WEISSHOF 等[23]進行了一項實驗，在為期 3年的研究期間共納入了90 例患者，最終58 例患者完成了至少8 周的Tofactinib 的使用，包括潰瘍性結腸炎53 例，克羅恩病4 例，回腸-肛門吻合術后的耐藥性腸炎1 例。其中54 例患者使用抗腫瘤壞死因子治療失敗，對于這一難治性患者群體中，給予Tofactinib 5 或10 mg 2 次/d，有一部分患者臨床緩解（8 周時占隨訪患者33%，1年時為42%），分別接受5 和10 mg劑量患者的臨床緩解率比較無差異，這可能與樣本量少，樣本經過選擇相關。

以上實驗數據表明，Tofactinib 對于潰瘍性結腸炎患者的誘導以及維持治療均有效，同時對于對抗腫瘤壞死因子等治療失敗的難治性患者也可達到一定程度的療效，但仍需大規模的實驗來證實。根據最新的歐洲克羅恩病以及結腸炎組織指南，Tofactinib 可能是針對治療難治性克羅恩病患者的有效新療法[24]。

3.3 Upadacitinib

Upadacitinib 是一種選擇性JAK1 抑制劑，對JAK1 的選擇性是JAK2 的60 倍，是JAK3 的選擇性100 倍，半衰期為6 ～16 h，用于治療包括炎癥性腸病在內的全身性自身免疫性炎癥疾病[25-26]。有研究表明，Upadacitinib 在腎功能受損的患者中不需要調整劑量，高脂飲食對Upadacitinib 的藥物代謝沒有影響[27]；強效的CYP3A 抑制劑和廣泛的CYP 誘導劑分別對Upadacitinib 的藥代動力學產生微弱和中等的影響，與此類藥物聯用時應注意劑量調整[28]。

在已經完結的Ⅱ期臨床試驗中，納入對免疫調節劑或抗腫瘤壞死因子治療反應差或不耐受的克羅恩病患者220 例來評價Upadacitinib 的安全性和療效，12 和24 mg，2 次/d，以及24 mg，1 次/d 共3 個Upadacitinib 治療組較安慰劑組更有效，并且內鏡下的緩解有明顯的劑量關系[29]。同時Upadacitinib 的使用也可以使炎癥標志物顯著和持續性下降。以上研究表明，應用Upadacitinib 治療對于克羅恩病的臨床表現、內鏡下的緩解等均具有良好的療效。

目前，Upadacitinib 目前正在進行一項預計研究人群約1 055 例的安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，以評估Upadacitinib 在中、重度的潰瘍性結腸炎患者中誘導及維持治療的安全性和有效性，預計研究完成日期為2021年7月30日[30]。

3.4 其他小分子JAK 激酶抑制劑

TD-1473 是一種口服JAK 抑制劑，局部作用于腸道，減少了全身的藥物作用，有望降低藥物不良反應，目前已經進行了Ⅰ期臨床實驗，正在進行克羅恩病患者的Ⅱ期臨床試驗和潰瘍性結腸炎的ⅡB/Ⅲ期臨床試驗[31]。pf06651600、pf06700841 是正在開發用于治療潰瘍性結腸炎的口服JAK 抑制劑，安慰劑對照研究的中、重度潰瘍性結腸炎成人患者療效及安全性的Ⅱ期臨床試驗預計2020年完成[32]；Peficitinib 主要針對JAK1 和JAK3，在ⅡB 期臨床試驗被證實缺乏療效且不良反應發生率高，目前該藥物的開發已經 停止[33]。

4 JAK 抑制劑安全性研究

通過已有的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗數據中得出JAK抑制劑具備良好的安全性。目前感染是不良反應中最常見的，治療期間與安慰劑組相比，因不良反應停藥的比率無差異。

4.1 感染

SANDBORN 等[34]針對使用Tofacitinib 治療克羅恩病的臨床試驗進行了分析，共篩選1 157 例患者，Tofacitinib 的暴露量為16 137 例患者/年，分析結果發現： 最常發生的感染為帶狀皰疹感染，較安慰劑組相比，帶狀皰疹病毒感染發生率高，帶狀皰疹病毒的再激活可能與JAK 抑制劑抑制JAK1 和JAK3 導致對自然殺傷細胞（natural killer cell,NK）的抑制作用有關，且發生概率呈劑量相關性。根據Tofacitinib 在類風濕關節炎（rheumatoid arthritis,RA）的應用經驗，在JAK 抑制劑應用前進行水痘帶狀皰疹病毒疫苗接種可能成為一種常規做法[35]。發生過的嚴重感染有闌尾炎、肛門膿腫、嚴重帶狀皰疹病毒和梭狀芽孢桿菌感染，在誘導治療中，兩組嚴重感染發生率有差異，治療組偏高，在維持治療中，治療組和安慰劑組嚴重感染的發生率相似。隨著治療時間的延長，Tofacitinib組嚴重感染、機會性感染的發生率沒有增加，同時研究發現Tofacitinib 的安全性與抗腫瘤壞死因子療法的安全性相似，但帶狀皰疹病毒感染發生風險較高。

4.2 血脂

在使用Tofacitinib 期間，高密度脂蛋白、膽固醇及低密度脂蛋白的水平均上升了10%～20%，在停藥后下降[36]。然而，高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白的等血脂指標的變化不能評價該藥治療心血管系統風險的大小，因此需要更大的研究數據來評估該藥對于心血管系統的風險。

4.3 惡性疾病

NK 細胞在免疫監測中起著關鍵作用，有些人擔心JAK 抑制劑抑制JAK1 和JAK3，從而抑制NK 細胞，可能導致惡性腫瘤的風險增加。評估JAK 抑制劑引起惡性腫瘤的風險需要長期的試驗和廣泛的臨床經驗，因為該類藥物在治療炎癥性腸病方面時間尚短，依據目前臨床數據無法做出準確評價。現使用Tofacitinib 治療的患者數量最多的疾病是類風濕性關節炎，LAM[37]對14 項RA Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的綜合分析中，所有惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌）的年均發病率為0.85%。

4.4 妊娠期的安全性

動物實驗中發現妊娠期動物中使用Tofacitinib 有致畸作用，在Tofacitinib 治療潰瘍性結腸炎中Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中有301 例育齡婦女[38]。其中，有11 例 產婦和14 例男性在女性懷孕前/懷孕時或懷孕期間接觸Tofacitinib，沒有胎兒死亡或先天性畸形的發生。Tofacitinib 說明書建議在治療期間采取有效的避孕措施，持續至最后一次用藥后的4 ～6 周。

4.5 長期安全性

對于JAK 抑制劑的長期安全問題，目前已有的報道中隨訪時間最長的是1年。其中包括治療Tofacitinib 炎癥性腸病26 例患者的結果顯示，長期口服并不增加特殊不良事件的發生率，同時未出現新的問題，但這可能于樣本量小并且樣本經過篩選相關[23]。

5 總結

目前炎癥性腸病的治療方法仍存在部分患者對現有藥物不耐受、反應差的情況，JAK 抑制劑代表了一種新的有希望治療炎癥性腸病的藥物，在Ⅰ、Ⅱ臨床期試驗中得出JAK 抑制劑在炎癥性腸病的療效比現用其他藥物相更好。JAK 抑制劑因口服給藥，給藥方便，患者的依從性得到提高，臨床前景大，需要進一步的研究來評估其長期療效和安全性，明確其在炎癥性腸病治療中的地位及國人對該藥的反應性，為炎癥性腸病的治療提供更多的選擇。