小而密低密度脂蛋白與頸動脈粥樣硬化程度的相關性

汪怡君，玄明文，張紅旭，范文慧，劉暢，趙虹

（哈爾濱醫科大學附屬第四醫院 神經內科，黑龍江 哈爾濱 150001）

隨著我國人口老齡化進程加快，頸動脈粥樣硬化性疾病的發病率逐年升高，促使人們探究其病因學，以期達到及早防治目的。頸動脈粥樣硬化的病理特點是受累動脈內膜病變、頸動脈內中膜增厚及脂質堆積，繼而纖維組織增生、中層鈣化及頸動脈壁增厚，最終導致斑塊形成及粥樣硬化性狹窄。血脂與動脈粥樣硬化密切相關，但與動脈粥樣硬化進展的具體關系尚缺乏量化標準。常規血脂檢測指標包括甘油三酯（Triglycerides,TG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）及高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）， 新近發現的小而密低密度脂蛋白膽固醇（small dense low density lipoproteinsmall cholesterol,sdLDL-C） 是LDL-C 的亞組分之一，與頸動脈粥樣硬化密切相 關[1-2]。同時，某些膽固醇比值與動脈粥樣硬化相關。日本糖尿病患者中，高TG/HDL-C 與心踝血管指數密切相關[3]。TC/HDL-C 與頸動脈內中膜厚度、高BMI 及代謝綜合征等其他心血管危險因素高度相 關[4]。本文主要探究sdLDL-C、LDL/HDL-C 及sdLDL/HDL-C 與頸動脈動脈粥樣硬化程度的關系，現報道 如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月—2019年2月在哈爾濱醫科大學附屬第四醫院神經內科就診的227 例患者。根據頸動脈內中膜厚度超聲結果分為增厚組114 例和狹窄組113 例，另取同期本院100 例健康體檢者作為對照組，增厚組： 男性58 例，女性56 例；平均（66.08± 10.44）歲。狹窄組： 男性62 例，女性51 例；平均（67.34±9.32）歲。對照組： 男性51 例，女性49 例；平均（59.34±8.86）歲。納入標準： ①超聲檢查發現頸動脈狹窄且符合無癥狀性頸動脈狹窄診斷，即既往6 個月內無頸動脈狹窄所致的短暫性腦缺血發作、卒中或其他相關神經癥狀，僅有頭暈或輕度頭痛等臨床表現；②年齡≥60 歲，意識清醒；③簽署知情同意書。排除標準： ①與發育、炎癥或自身免疫有關的血管病變及頸動脈夾層所致頸動脈狹窄；②嚴重肝腎功能不全、血液系統疾?。虎勖鞔_腫瘤病史；④自身免疫性疾病及各種感染性疾??；⑤既往接受過動脈介入治療、安放過支架及近2 個月內行降血脂治療。

1.2 方法

采用日本日立株式會社7600 全自動生物化學分析儀檢測TC、TG、LDL-C、HDL-C、LDL-C、sdLDL-C、載脂蛋白A、載脂蛋白B。sdLDL-C 檢測試劑盒來自北京九強生物技術股份有限公司，其余檢測試劑盒來自北京利德曼生化股份有限公司。

1.2.1 實驗室指標檢測禁食12 h 后，患者在入院次日、體檢者在體檢當日清晨空腹采集靜脈血。嚴格按照試劑說明書進行操作，并進行嚴格質量控制。

1.2.2 頸動脈粥樣硬化程度的測定由同一超聲科醫師使用荷蘭飛利浦公司iU22 超聲系統，在頸動脈分叉處近端后壁1.5 cm 處測量頸動脈內中膜厚度，測3 次取平均值。根據彩色超聲結果，頸動脈內中膜厚度＜1.0 mm 定義為血流通暢（對照組）；1.0 ～1.2 mm定義為內膜增厚（增厚組）；彩色超聲結果提示狹窄的定義為頸動脈狹窄（狹窄組）。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 21.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用方差分析；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗；影響因素的分析用有序多因素Logistic 回歸分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組血脂指標比較

3 組HDL-C、sdLDL-C、載脂蛋白A、載脂蛋白B、 LDL/HDL-C 及sdLDL/HDL-C 比較，經方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05），而TC、TG、LDL-C 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 頸動脈粥樣硬化與血脂指標的關系

以頸動脈硬化程度分組為因變量，因變量分別賦值： 0=對照組，1=增厚組，2=狹窄組。以sdLDL-C、HDL-C、載脂蛋白A 及載脂蛋白B 為自變量，自變量為連續變量，建立有序Logistic 回歸模型?；貧w過程采用后退法以進行自變量的選擇和剔除，引入水準為0.05，剔除水準為0.10。結果顯示HDL-C 是頸動脈粥樣硬化的保護因素（P＜0.05），sdLDL-C 是頸動脈粥樣硬化的危險因素（P＜0.05）。見表2。

2.3 sdLDL-C 與其他血脂指標的關系

Spearman 相關性分析顯示，sdLDL-C 水平與TC、TG、LDL-C、LDL/HDL-C 及sdLDL/HDL-C 呈正相關（rs=0.628、0.560、0.637、0.716 和0.903，均P=0.000）， 與HDL-C 呈負相關（rs=-0.299，P= 0.003）。

表1 3 組血脂指標比較 （±s）

表1 3 組血脂指標比較 （±s）

組別 n TC/（mmol/L） TG/（mmol/L） HDL-C/（mmol/L） LDL-C/（mmol/L） sdLDL-C/（mmol/L）對照組 100 4.83±0.82 1.83±1.52 1.19±0.23 2.77±0.69 0.95±0.35增厚組 114 4.81±1.04 1.69±1.11 1.16±0.27 2.76±0.82 1.16±0.42狹窄組 113 4.90±1.17 1.62±0.98 1.10±0.24 2.92±0.94 1.28±0.77 F 值 0.294 1.574 7.553 1.892 19.003 P 值 0.589 0.211 0.006 0.170 0.000組別 載脂蛋白A/（mmol/L） 載脂蛋白B/（mmol/L） LDL/HDL-C sdLDL/HDL-C對照組 1.19±0.18 0.92±0.21 2.38±0.70 0.95±0.39增厚組 1.12±0.23 0.95±0.26 2.49±0.91 1.06±0.48狹窄組 1.08±0.21 1.02±0.35 2.78±1.00 1.09±0.50 F 值 12.301 7.521 11.272 16.161 P 值 0.000 0.006 0.000 0.000

表2 頸動脈粥樣硬化影響因素的有序多因素Logistic 回歸分析參數

3 討論

頸動脈粥樣硬化是缺血性腦血管病的重要危險因素，與患者預后密切相關，故早期防治至關重要。前期，頸動脈粥樣硬化形成不穩定斑塊，脫落入顱內血管成為栓子，引起腦血管栓塞梗死；后期，頸動脈粥樣硬化加重致中重度狹窄，導致遠端顱內血流低灌注，常見于分水嶺腦梗死。數字減影血管造影、CT血管造影及磁共振血管造影等影像學檢查對中重度頸動脈狹窄程度的評估各有優勢，但不常用于臨床早期篩查。頸動脈超聲因其價廉、易操作的特點，臨床運用廣泛，但受到顱骨的影響，無法評估頸動脈全段的病變情況；此外，超聲結果易受人為因素影響、缺乏準確性[5]，故可與其他敏感性指標聯合應用，以達到更好評估頸動脈粥樣硬化程度的目的。

SAKAI 等[6]等發現，在眾多脂質參數中，僅sdLDL-C 在預測心血管事件時不受他汀類藥物影響，也不受糖尿病及高甘油三酯血癥等基礎疾病的影響，表明sdLDL-C 是一種比LDL-C 更有效的生物標志物；此外，在許多與動脈粥樣硬化相關疾病中，如缺血性腦卒中、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（以下簡稱冠心病）、血脂異常、糖尿病及代謝綜合征等，sdLDL-C水平升高[7]。同時國內外研究報道，sdLDL-C 與頸動脈內中膜厚度密切相關[8-9]。上述結果均表明，sdLDL-C 致動脈粥樣硬化的能力更強，但sdLDL-C 能否用于評估頸動脈粥樣硬化的程度仍有待探究。

從sdLDL 致病機制上來看，其穿透動脈壁能力強，與LDL 受體的結合力弱；與陰離子蛋白多糖結合力強；與血管內皮黏附力強。血漿半衰期較長，抗氧化應激能力較弱，且可與血管內膜細胞外基質中的硫酸軟骨素蛋白聚糖結合形成復合物，促進血小板聚集和血栓形成[10-11]；同時，sdLDL 顆粒更小、數目更多，含有更少的膽固醇。因此sdLDL-C 水平升高，代表致動脈粥樣硬化LDL 顆粒數量的增加，可能啟動頸動脈粥樣硬化的發展，與頸動脈粥樣硬化密切相關。本研究中，隨著頸動脈粥樣硬化程度增加，sdLDL-C、LDL/HDL-C 及sdLDL/HDL-C 水平升高，而HDL-C 水平降低。進一步調整傳統頸動脈粥樣硬化危險因素，如高齡、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病及冠心病等后，sdLDL-C 仍是頸動脈粥樣硬化程度的危險因素，應引起患者及臨床醫師的高度重視。

既往研究表明，HDL-C 隨動脈粥樣硬化程度的增加而降低[12]，故推測LDL/HDL-C，sdLDL/HDL-C 較單一指標變化更明顯，在評估頸動脈粥樣硬化程度方面優于其他指標，這與本研究結果相符。但因高度的共線性，上訴比值未能納入多因素分析，需進一步驗證其敏感性及特異性。以往研究發現，頸動脈粥樣硬化程度與糖尿病、冠心病及高血壓等基礎疾病也存在顯著相關性[13]。

本研究結果示，TG、HDL-C 及LDL-C 與sdLDL-C 相關。有研究表明，當膽固醇酯轉移酶作用于TG 時，其脂質交換更加活躍，導致sdLDL-C 水平升高[14]。 雖然目前無法確定其在代謝通路上的相互作用是否與基因及外界環境等相關，但其相關性仍提示TG、HDL-C、LDL-C 可用于評估sdLDL-C 水平，4 個指標聯合檢測能明顯提高頸動脈粥樣硬化程度評定的準 確性。

既往研究顯示，他汀類藥物可降低冠心病患者LDL 亞組分，這是基于CETPrs708272 單核苷酸多態性和膽固醇酯轉移蛋白的變化對LDL 亞組分產生影響[15]；同時有研究表明，依擇麥布和他汀類藥物聯合使用可降低糖尿病及胰島素抵抗者的sdLDL 水平，從而降低冠心病患者sdLDL-C 相關的心血管疾病殘留風險[16]。

綜上所述，血清sdLDL-C 水平可作為評估頸動脈粥樣硬化的有效指標，其預測價值優于其他血脂指標。聯合檢測血清sdLDL-C、TG、HDL-C、LDL-C水平，同時結合頸動脈超聲檢查，可提高頸動脈粥樣硬化程度評定的準確性；同時，在臨床應針對性行降sdLDL-C 治療，早期防治頸動脈粥樣硬化。