非心臟手術圍手術期急性腎損傷病理生理機制及治療進展

王家林 龍 剛

天津市人民醫院腎臟病科 300121

急性腎損傷(AKI)被描述為腎功能突然下降且持續存在，臨床上對AKI發病率的報道不一而同，無論如何，AKI能夠增加住院患者的死亡率，是導致慢性腎臟功能不全的主要病因之一[1]。本文主要從非心臟手術圍手術期AKI的主要病理生理機制及液體管理、藥物治療等方面進行綜述。

1 AKI的定義及診斷

理想的關于AKI的定義應該突出疾病的易感性，既可以反映不同程度的腎功能損害，又可以做到早期診斷。需要強調AKI與急性腎衰竭(Acute renal failure,ARF)并不相同，目前的權威診斷由2012年改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)發布[2]，通過48h內血清肌酐(Serum creatinine,Scr)升高或尿量的下降進行判斷，并根據疾病的嚴重程度分期，分期標準具體見表1。

表1 2012年KDIGO關于AKI的分期標準

2 非心臟手術圍手術期AKI的主要病理生理機制

腎臟主要生理功能包括排泄代謝產物、維持體液平衡、調節血壓等，同時可以調節、合成、分泌多種具有重要生理功能的活性物質。腎缺血和腎小管上皮細胞損傷或變性壞死、炎癥及氧化應激反應以及外源性和內源性腎毒性物質等是急性腎損傷的主要病理學機制。

2.1 血流動力學變化 非心臟手術由于圍手術期出血量大、休克、心功能不全、血管過度擴張等因素使機體處于低血壓低血容量狀態, 腎血流量減少，這些因素成為AKI的發病基礎。Sun等[3]一項回顧性隊列研究顯示，非心臟外科手術患者術后AKI的發生與術中平均動脈壓持續低于60mmHg(1mmHg=0.133kPa)相關，平均動脈壓越低且持續時間越長，發生AKI的風險越高。在圍手術期，患者由于失血導致血容量降低，腎血流量會隨之發生波動，同時氧需求量的增加也會加大腎缺氧的風險。腎髓質的血流占整體腎臟血流的5%～15%，外髓質血流更高，供應髓質的血管起源自皮髓質交界和近髓質的出球小動脈，后者更容易受到血管緊張素、內皮素、抗利尿激素、兒茶酚胺等血管收縮因子的影響，當腎臟血流灌注減少時擴張入球小動脈而收縮出球小動脈，保證腎小球血流灌注同時減少了髓質血流灌注。由于腎髓質對缺氧更為敏感，使近端腎小管最先受到低氧損傷，壞死或凋亡的腎小管細胞碎片參與形成管型，導致腎小管管腔堵塞，腎小管內壓增加，濾過分數下降，最終導致腎小球濾過率(Glomerular filtration rate,GFR)的降低。

2.2 缺血—再灌注損傷 缺血再灌注損傷是指腎臟血流突然中斷后恢復供血，組織和器官出現功能障礙及結構破壞，缺血再灌注損傷是導致AKI發生的重要原因，反復缺血引起腎臟不可逆損傷甚至導致腎衰竭。腎臟由豐富的微血管網組成，基礎代謝率高且耗能大，任何原因的AKI都首先引起血管內皮損傷并啟動炎癥、凝血異常及腎小管周圍微血管滲漏等，進而導致腎臟局部微循環障礙，因此缺血再灌注損傷是各種原因AKI的共同病理生理基礎。缺血—再灌注引起急性腎損傷的可能機制有以下幾方面：氧自由基過度產生、炎癥因子、細胞凋亡、鈣離子超載及一氧化氮含量改變等。

腎小管細胞損傷是缺血再灌注損傷的中心環節。缺血缺氧階段，腎小管細胞線粒體結構功能受損，引起氧化應激，同時引起線粒體自噬發揮細胞保護作用，但自噬不足或者發生非選擇性自噬會加重細胞損傷和細胞壞死。再灌注階段，大量氧自由基、凋亡細胞碎片、內源性炎癥因子等直接刺激或激活免疫反應損傷腎小管，引起腎小管細胞凋亡。Guofeng G等[4]研究顯示瞬時感受器電位M2型(Transient receptor potential melastain 2,TRPM2)在缺血損傷狀態下被激活并介導鈣離子轉運，使細胞內鈣離子超載，參與了AKI的發生。

2.3 內源性和外源性腎毒性物質 圍手術期患者可能接觸的腎毒性藥物包括麻醉藥、止疼藥、造影劑、抗生素等。腎毒性藥物是AKI的重要病因，通過收縮腎血管和細胞毒性作用引起腎小管損傷，引發免疫反應產生間質性腎炎進而導致AKI。

先前認為包括硫噴妥鈉等在內的很多麻醉藥物具有明顯腎毒性，目前認為大部分吸入性麻醉藥、丙泊酚等可能具有減弱AKI出現的腎保護作用。作為吸入性麻醉藥物的代表，七氟醚在體內代謝后導致血清氟離子濃度過高，損傷腎臟線粒體，影響三磷酸腺苷活性導致髓袢升支鈉泵功能減弱，擴張血管增加髓質血流量導致髓質鈉丟失，破壞髓質高滲狀態導致腎損傷。圍手術期患者經常使用抗生素和止痛藥。非甾體類抗炎藥(Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)和氨基糖苷類抗生素具有明確的腎臟毒性。NSAIDs類藥物對環氧合酶有抑制作用，干擾花生四烯酸轉化為前列環素，后者可以擴張腎小球入球小動脈、拮抗腎素—血管緊張素—醛固酮系統(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)及交感神經系統，導致血管收縮，因此影響了腎小球血流灌注。Lapi等[5]研究表明聯合使用利尿劑、血管緊張素轉化酶(Angiotensin converting enzyme，ACE)抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑和NSAIDs三種藥物可以增加AKI風險。

造影劑具有腎臟毒性，造影劑腎病(Contrast induced nephropathy,CIN)主要危險因素包括慢性腎功能不全、糖尿病、高齡、離子型高滲性造影劑、心血管疾病、貧血、代謝綜合征以及合用其他腎毒性藥物等。CIN主要病生理機制包括腎臟血流動力學變化引起的腎髓質缺血、氧自由基產生、鈣離子超載引起細胞缺氧、炎癥反應及造影劑對腎小管上皮細胞的毒性作用。

此外一些化療藥物如阿霉素等同樣會引起腎損傷。孫濤等[6]研究發現多柔比星可以導致小鼠腎小球基底膜及上皮細胞破壞，出現尿蛋白并導致腎小球硬化及腎小管間質纖維化。

2.4 炎癥及氧化應激 Peng等[7]報道膿毒癥導致AKI發病率達到11%～13%，而膿毒癥患者病死率高達70%。以往認為由于膿毒癥及手術導致全身血流動力學變化形成腎臟血流灌注下降導致AKI發生，但Gomez等[8]研究表明膿毒癥引起的AKI并不只發生在腎血流量下降狀態下，腎血流量正常也會發生膿毒癥AKI，因此膿毒癥AKI并不能完全用腎臟血流低灌注來解釋。除外血液動力學因素外，內皮功能障礙、腎實質炎性細胞浸潤、腎小球血栓形成和壞死細胞引起充血性變化也是膿毒癥AKI的發病機制[9]。細菌產生的多種促炎性因子及毒素能直接或間接導致腎損傷。Zuk等[10]研究表明膿毒癥時腎小管上皮細胞線粒體功能障礙引起的氧化應激及局部微循環障礙與AKI發生相關。

3 非心臟手術圍手術期AKI的液體管理及藥物治療

由于AKI的病因及病生理機制復雜多變，使用單一方法有效治療AKI并不現實，對非心臟手術圍手術期AKI的預防和治療尚缺乏循證醫學證據。目前沒有確切證據支持多巴胺、利尿劑、鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、N-乙酰半胱氨酸、碳酸氫鈉、抗氧化劑及紅細胞生成素等藥物能夠在圍手術期保護腎功能?；诜切呐K外科手術AKI病因特點，本文主要從液體管理及血管活性藥物使用兩方面進行綜述。

3.1 液體管理 血容量驟降是導致圍手術期AKI的常見病因，此時患者體液重新分配，細胞外液量減少，第三間隙的液體增加，但臨床手術中細胞外液量是否真正減少存在爭議。限制補液量而采取適量水化，可以防止液體進入組織間隙引起的腔隙內壓力升高及臟器水腫，從而改善患者預后?；谏鲜銮闆r，臨床開始實施目標導向液體治療 (Goal directed fluid therapy,GDFT)，后者被定義為指借助圍手術期適時監測，制定個體化補液方案，通過容量調節和血管活性藥物，調節患者血流動力學參數，使之達到或接近正常生理狀態，以此來保證足夠的心輸出量，滿足腎臟及其他器官的氧需求，阻止器官衰竭的發生。Brienza 等[11]進行了一項Meta分析，納入4 220例圍手術期患者，結果顯示圍手術期保持血流動力學最佳狀態可以減低腎功能損傷風險，與傳統補液方法比較，應用GDFT有助于降低圍手術期AKI的發生率。由于水負荷過重、心肌缺血、過量使用兒茶酚胺等會增加圍手術期AKI的風險，避免過量輸液和減少兒茶酚胺用量可以降低這種風險。另外需要注意尿量并不是GDFT的理想目標參數，基礎腎功能正常的非心臟手術患者，少尿與AKI的發生無顯著相關性，但血管加壓素及利尿劑與ARF相關。

圍手術期補液包括補充晶體液和膠體液，目的是維持有效循環血量而保證腎臟灌注，但需要注意補液成分選擇。圍手術期使用生理鹽水進行補液可以降低腎臟血流速度及減少腎皮質血流灌注。傳統意義上認為補充膠體可通過增加血漿膠體滲透壓來減輕血管周圍水腫、維持有效循環血量。然而沒有確鑿證據能證明補充膠體對腎臟有保護作用，甚至膠體溶液具有腎損害。Bradley等[12]最新研究表明，小劑量膠體(4%琥珀酰明膠)與大劑量晶體液在擴張血容量、增加心臟輸出量及改善腎功能方面具有等效性。因此對圍手術期患者需要根據患者是否存在AKI的高危因素及具體病情給予補液治療。

3.2 藥物治療 用來預防和治療AKI的血管活性藥物分為血管加壓藥及血管舒張藥。血管加壓藥預防AKI的作用并不明確，并且由于此類藥物具有收縮血管可能限制腎臟血流的特點，目前不被推薦用來預防或治療圍手術期AKI，更新的血管舒張劑被用來預防和治療圍手術期AKI。

非諾多泮是一種選擇性的多巴胺-1受體激動劑，它可以擴張腎皮質與髓質的入球與出球小動脈，降低腎臟血流阻力，增加腎皮質和髓質血流，具有腎保護作用。非諾多泮對心臟手術患者具有減少腎臟替代治療和降低死亡率的顯著獲益，但需要更多研究來評價其對非心臟手術患者的腎臟保護作用。

重組人腦鈉肽(Recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)通過鈉尿肽受體激活鳥苷酸環化酶，產生環磷酸鳥苷，促進平滑肌細胞和心肌細胞松弛，發揮排鈉、利尿、舒張血管及抑制RAAS和交感神經系統的作用，同時還有促進一氧化氮合成發揮抗炎作用，能有效抑制腎臟血流波動，進一步有效提高腎小球濾過率，促進AKI恢復[13]。圍手術期血流動力學波動導致的腎臟灌注不足、膿毒癥導致的RASS系統激活等都是AKI主要致病因素，因此rhBNP理論上具有預防AKI作用。潘傳亮等[14]研究表明rhBNP的治療可以減低冠脈搭橋術后AKI的發生率，縮短機械通氣及ICU住院時間，但沒有降低7d死亡率。需要更多有關rhBNP在非心臟外科手術圍手術期使用來預防或治療AKI的證據。

3.3 其他藥物 目前有很多尚在研發階段的藥物可能給AKI治療帶來新突破。壞死性凋亡抑制劑necrostatin在腎缺血再灌注損傷、順鉑及造影劑導致的AKI模型中可有效抑制病情進展[15]。甲基轉移酶(Dnmt1)抑制劑普魯卡因胺能改善內毒素導致的橫紋肌溶解小鼠模型腎損傷[16]。集落刺激因子能在AKI恢復階段刺激腎小球巨噬細胞和樹突狀細胞再生和極化，促進腎功能恢復[17]。但目前這些藥物未見正式應用于臨床治療和預防AKI。

綜上所述，AKI在非心臟手術圍手術期的病生理機制錯綜復雜，很難用單一原因來解釋AKI的發生。目前并沒有一種確實有效的“靶向藥”來預防和治療AKI。綜合圍手術期AKI的易感因素及病因病機，進行恰當的液體管理并適當使用血管活性藥物，可能有助于預防AKI的發生并改善預后。