強化瑞舒伐他汀鈣聯合氯吡格雷及阿司匹林對高危短暫性腦缺血發作患者臨床效果評價

韓遠遠，李 丹，李洪濤，汪拂宇

短暫性腦缺血發作(transient ischemic attacks,TIA)是由于腦、脊髓或視網膜缺血所引起的，不伴急性腦梗死的短暫性神經功能障礙。雖然其不會遺留神經功能缺損癥狀，但其復發率高、受影響的個體未來發生缺血事件的風險較高，尤其是在癥狀緩解后的數天或數周內[1]，因此對早期高危TIA患者應采取安全高效的治療方案，使患者病情得到有效控制，阻止疾病進展；由于其臨床預后差，因此早期預防和治療尤為重要。他汀類藥物在預防心血管疾病方面一直受到醫學界和科學界的認可，2013年ACC/AHA推薦使用他汀類藥物以減少缺血性卒中或TIA的患者的卒中事件再發[2]，2014年中國卒中二級預防指南建議：對于發病24 h內的TIA患者應盡早給予他汀及雙抗治療[3]。本研究主要探討早期強化瑞舒伐他汀鈣聯合氯吡格雷及阿司匹林雙聯抗血小板聚集對于預防高危TIA患者臨床效果及安全性，同時探究該治療方案對患者頸動脈內中膜厚度、血脂及血小板參數的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2017年4月-2019年11月入我科接受治療的110例高危TIA患者作為研究對象。納入標準：(1)患者符合TIA診斷標準，經嚴格頭部CT、磁共振檢查，結合臨床表現，由經驗豐富的神經內科主治醫師對其進行診斷；(2)ABCD2評分≥4分；(3)LDL-C≥2.6 mmol/L；(4)發病48 h內入院；(5)入院3 d內均行頸動脈彩色多普勒超聲檢查，均行血常規、凝血、生化等檢驗;(6)性別不限，年齡45～80周歲;(7)自愿參與本研究，簽署知情同意書;(8)近期無使用其它降脂、抗凝等藥物。排除標準：(1)有活動性內出血、急性出血傾向者或存在其它各種出凝血功能異常疾病者;(2)有腦出血、顱腦損傷、腦腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤等病史者，近3 m內有重大器官手術史者；(3)合并肝、腎功能不全、免疫性疾病、血液系統等疾病者；(4)過敏體質及對本試驗用藥組成成分過敏者；(5)合并近期有消化道潰瘍出血、嚴重的心律失常、未控制的高血壓及其他嚴重疾病的終末期；(6)近期使用抗凝、抗血小板、降脂藥物治療者；(7)正在參與其他臨床試驗或采用其他藥物治療者。剔除隨訪脫落或中途退出的病例。

1.2 研究方法 采用完全隨機化方法，將入選患者隨機分為對照組(n=52)和試驗組(n=58)。收集患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟病史、吸煙等基線資料。對照組給予氯吡格雷聯75 mg/d和阿司匹林100 mg/d及瑞舒伐他汀鈣10 mg/d;試驗組給予氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d及瑞舒伐他汀鈣20 mg/d，兩組均以氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d維持21 d后改為氯吡格雷75 mg/d單藥口服，試驗組瑞舒伐他汀鈣20 mg/d口服14 d后改為10 mg/d口服，兩組分別于治療3 m后作為評估患者相關指標時間結點。

1.3 觀察指標 (1)患者發病3 m后腦梗死發病率、頸動脈內中膜厚度及不良事件發生率等；(2)血脂水平：對比患者治療前后甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LD L-C)水平；(3)患者血小板計數及血小板平均體積變化。

2 結 果

2.1 兩組基線資料相互比較差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 治療前后兩組患者血脂水平 兩組患者治療前TC、TG及LDL-C水平對比無統計學差異(P>0.05)；兩組治療后血清TC、TG及LDL-C較治療前均明顯減低，差異有統計學意義(P<0.05);兩組治療后組間相比較，試驗組降低較對照組更明顯，組間相比差異有統計學意義(P<0.05)(見表2)。

2.3 有效性及安全性 對照組腦梗死發病率11.5%(6/52)；試驗組腦梗死發病率5.2%(3/58)，差異有統計學意義(P<0.05)。對照組肌酶輕度增高1例；試驗組肌肉酸痛并肌酶輕度增高2例，兩組患者肌酶升高均未超過正常值一倍，兩組肌肉并發癥發生率差異無統計學意義(P>0.05)。兩組均未發生急性肝腎功能損害等并發癥。

2.4 血小板計數(PLT)及血小板平均體積(MPV) 治療前兩組PLT及MPV差異無統計學意義；治療后兩組組內相比均明顯減輕，差異有統計學意義(P<0.05)。試驗組治療后PLT與對照組相比無統計學差異(P>0.05);試驗組MPV與對照組治療后組間相比差異有統計學意義(P<0.05)(見表3)。

2.5 采用血管彩超檢測頸動脈內中膜厚度(IMT)，采用雙側取平均值 治療前兩組患者IMT比較無統計學差異，治療后觀察兩組上述指標均明顯降低，試驗組差異有統計學意義(P<0.05)；兩組治療后組間相比較，試驗組IMT減輕效果更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)(見表4)。

表1 兩組患者的基線資料比較

表2 治療前后兩組患者血脂水平比較

表3 兩組血小板參數比較

表4 兩組患者頸動脈內中膜厚度比較

3 討 論

TIA是一種常見的神經血管疾病，其7 d內的卒中風險為4%～10%，其中ABCD2≥4分的高危患者90 d復發風險高達14%以上[4]，因此，TIA是嚴重的、需緊急干預的事件，是最為重要的急癥。本試驗納入ABCD2評分≥4分并且LDL-C≥2.6 mmol/L的高危TIA患者，早期給予雙聯抗血小板聚集及瑞舒伐他汀鈣10 mg口服，顯示其能顯著降低卒中復發率，但早期強化瑞舒伐他汀治療效果更加明顯，卒中復發風險更低，并且不增加不良事件發生率。

由于TIA發病率高，具有卒中高復發率，因此，控制其進展是臨床治療中較為棘手的問題。高危TIA的發生、發展受多種因素和機制的影響，在眾多危險因素中，動脈粥樣硬化是重要的獨立危險因素。動脈粥樣硬化血管受損后的慢性反應過程，其病理生理包括血液黏度增加、血管內中膜憎厚、粥樣斑塊形成、斑塊破裂等過程，導致血管血栓形成，引發血管狹窄或閉塞，導致卒中發生。內中膜厚度是管腔內膜交界面到中膜和外膜交界之間的垂直距離，IMT>1 mm為內膜增厚，>1.2 mm表示斑塊形成；脂質代謝異常是導致動脈粥樣硬化的最重要危險因素，其中LDL-C是動脈粥樣硬化的啟動因子，并且膽固醇水平是導致缺血性腦卒中或TIA復發的重要因素，因此有效阻止高脂血癥可減輕動脈粥樣硬化的形成，進而降低卒中復發風險。他汀類藥物是一種選擇性的3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，能有效的阻止HMG-COA向甲羥戊酸轉化,阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑，使細胞內膽固醇合成減少，從而反饋性刺激肝細胞膜表面LDL-C受體數量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低[5,6]。本研究顯示，瑞舒伐他汀口服3 m后可顯著降低患者血脂水平，有效改善內中膜厚度，其中強化他汀組各項指標均低于常規劑量組，提示強化瑞舒伐他汀口服降低血脂水平作用更強，同時頸動脈內膜厚度減低提示瑞舒伐他汀長期口服可有逆轉動脈粥樣硬化斑塊形成作用。

他汀藥物治療的安全性一直備受關注，肌肉癥狀是被報道最多的他汀治療的不良反應[7]，也是患者停藥的最主要原因，肌肉癥狀可能表現從肌肉酸痛、無力、肌肉抽筋等，但真正引起肌酶顯著增高或橫紋肌溶解的并不常見，癥狀一般多在開始治療后或快速增高劑量后出現，藥物減量后一般會很快好轉，在高齡、女性、有酗酒的人群中更易出現[8]，因此患者在服用他汀治療中應嚴密隨訪。本研究顯示，短期強化他汀治療，入組患者均未出現明顯并發癥，證實短期20 mg強化瑞舒伐他汀與普通常規劑量安全性相似。

MPV不僅反應血小板的大小，而且與血小板活性呈正相關，MPV反應血小板的代謝、活化程度及凝聚狀況，代表機體中血小板的功能狀態，體積增大的血小板具有較高的聚集力，體積增大的血小板活性更高，酶活性增強，膜表面GPⅡb/Ⅲa表達增加，加速血小板與細胞內膠原的粘附，可促使血栓素A2的釋放增多，可加速動脈粥樣硬化和血栓形成[9,10]。本研究顯示對照組與試驗組在治療后PLT和MPV均有明顯改善作用，但治療后對照組與試驗組在PLT數目相比較未見明顯差異，MPV可見統計學差異，提示強化瑞舒伐他汀可能具有改善MPV的作用，進而影響血小板功能。

綜上所述，本研究顯示，對于LDL-C≥2.6 mmol/L的高危TIA患者，早期給予強化他汀聯合氯吡格雷及阿司匹林雙抗治療是安全、有效的，可顯著降低患者卒中復發風險，降低血小板及血小板平均體積并能改善頸動脈內中膜厚度及降低血脂水平。