丁苯酞應(yīng)用于rt-PA靜脈溶栓腦卒中的療效性和安全性分析

侯曉君，田春博，潘成利，黃月萍，王喜春

急性腦卒中是因血管因素引起神經(jīng)功能突然喪失的一種疾病，其中缺血性腦卒中占85%。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓被認(rèn)為是急性缺血性腦卒中(AIS)開(kāi)通閉塞血管的最佳選擇，被國(guó)內(nèi)外各大指南推薦。丁苯酞注射液(NBP)作為神經(jīng)保護(hù)劑亦是目前研究熱點(diǎn)[1]。本研究以NBP作為干預(yù)藥品，結(jié)合臨床指標(biāo)，觀察療效和安全性并探索其可能存在的藥理機(jī)制。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 病例來(lái)源 2018年1月-2020年2月黑龍江省醫(yī)院老年神經(jīng)內(nèi)科，接受 rt-PA靜脈溶栓的AIS患者。患者均符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 入選和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲；(2)再次發(fā)病距前次發(fā)病時(shí)間3 m且未遺留神經(jīng)功能缺損體征者(mRS評(píng)分≤1分)；(3)入院時(shí)NIHSS評(píng)分為4～25分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不全的患者；(2)血管內(nèi)治療的患者；(3)基底動(dòng)脈閉塞的患者；(4)惡性腫瘤病史的患者；(5)失訪的患者；(6)存在有使用丁苯酞注射液的禁忌證：對(duì)丁苯酞、芹菜過(guò)敏，嚴(yán)重出血傾向的患者。

1.3 急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療的適應(yīng)證和禁忌證參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018版》。

1.4 分組及治療方法 將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的AIS患者根據(jù)是否接受治療分成：rt-PA 靜脈溶栓+丁苯酞注射液治療組及rt-PA 靜脈溶栓+0.9%生理鹽水對(duì)照組。各組的年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙史、動(dòng)脈粥樣硬化分布經(jīng)卡方檢驗(yàn)(P>0.05)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.4.1 溶栓前評(píng)價(jià)和處理：(1)確定發(fā)病時(shí)間、既往病史、近期用藥史；(2)查體并計(jì)算NIHSS評(píng)分；(3)閱片，評(píng)價(jià)血?dú)狻⑿碾妶D、血液化驗(yàn)結(jié)果；(4)血壓管理(維持收縮壓<180 mmHg和舒張壓<100 mmHg)；(5)判定是否符合溶栓的適應(yīng)證和禁忌證，向家屬交代病情以及簽署知情同意書(shū)。

1.4.2 治療方案 患者入院后給予調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、保護(hù)線粒體、清除自由基以及抑酸保護(hù)胃黏膜等常規(guī)對(duì)癥治療。患者均使用德國(guó)Boehringer Ingelheim制藥公司生產(chǎn)的阿替普酶(Alteplase rt-PA)進(jìn)行靜脈溶栓，規(guī)格為20 mg/支或50 mg/支的干粉制劑按照0.9 mg/kg(最大劑量90 mg)，其中將10%溶液1 min內(nèi)靜脈推注，剩余的90%溶液60 min內(nèi)用微量泵持續(xù)泵入。rt-PA靜脈溶栓+丁苯酞注射液治療組給予丁苯酞氯化鈉注射液 25 mg 每日2次(石藥集團(tuán)恩必普)。rt-PA靜脈溶栓+0.9%生理鹽水對(duì)照組給予：0.9%生理鹽水0.9 g 每日2次。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床有效性指標(biāo) (1)神經(jīng)功能缺損程度(NIHSS 評(píng)分)：對(duì)rt-PA 靜脈溶栓+丁苯酞注射液治療組與對(duì)照組的各組患者在治療前、治療后24 h、治療后7 d、14 d 4個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行NIHSS評(píng)分。(2)各組腦血流檢測(cè)：rt-PA 靜脈溶栓+丁苯酞注射液治療組于溶栓開(kāi)始后1 h(即溶栓結(jié)束時(shí))、7 d、14 d 通過(guò)經(jīng)顱多普勒(TCD) 超聲檢測(cè)患者病灶側(cè)大腦中動(dòng)脈平均血流速度(Vm)及搏動(dòng)指數(shù)(PI)。對(duì)照組于入院開(kāi)始治療后1 h、治療后7 d、14 d同樣通過(guò)TCD檢測(cè)病灶側(cè)大腦中動(dòng)脈Vm及PI值。(3)血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)：治療前、治療后24 h、治療后7 d、14 d應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)方法檢測(cè)患者血清MMP-9水平。試劑盒購(gòu)自上海美軒生物科技有限公司，操作步驟嚴(yán)格按照ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。(4)90 d預(yù)后情況(mRS評(píng)分)：90 d后通過(guò)門(mén)診復(fù)診或電話回訪等方式對(duì)患者進(jìn)行mRS評(píng)分，其中0～2分為預(yù)后良好。

1.5.2 安全性指標(biāo) (1)并發(fā)癥：觀察、統(tǒng)計(jì)各組患者腦出血、其他部位(消化道、口腔牙齦)出血事件、肺部感染、繼發(fā)性癲癇、腦疝等并發(fā)癥的發(fā)生率。(2)病死率：觀察、統(tǒng)計(jì)各組患者90 d內(nèi)的病死率。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 總計(jì)199例患者符合入選條件并納入研究分析，其中治療組124人，對(duì)照組75人，平均年齡64.9歲。對(duì)兩組年齡、性別、吸煙、飲酒等基線資料進(jìn)行比較，結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，組間具有可比性(見(jiàn)表1)。

2.2 NIHSS評(píng)分比較 兩組治療24 h后比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.673)，但治療7 d及14 d后發(fā)現(xiàn)治療組NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。丁苯酞治療組24 h、7 d及14 d組內(nèi)3個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較差異均有顯著意義，而對(duì)照組在治療7 d及14 d后比較無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表2)。

2.3 TCD(Vm及PI)比較 對(duì)于Vm，治療組在治療24 h、7 d及14 d后均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，且丁苯酞治療組內(nèi)這3個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較均有顯著差異(P<0.05)。而對(duì)照組在治療24 h及7 d后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)于PI，治療組在治療7 d及14 d后均低于對(duì)照組(P<0.05)，且丁苯酞治療組組內(nèi)比較在治療7 d及14 d后與治療24 h比較均有顯著差異(P<0.05)。對(duì)照組在治療24 h后與7 d無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表3)。

2.4 MMP-9比較 治療組在治療7 d及14 d后均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，且兩組組內(nèi)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(見(jiàn)表4)。

2.5 90 d mRS評(píng)分顯示 治療組的預(yù)后良好率為93.0%，這明顯高于對(duì)照組的83.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表5)。綜上所述：組間比較發(fā)現(xiàn)治療組在治療24 h、7 d及14 d后NIHSS評(píng)分下降，Vm上升，在治療7 d及14 d后PI指數(shù)及MMP-9下降，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組內(nèi)比較發(fā)現(xiàn)治療組在治療7 d及14 d后，NIHSS評(píng)分、PI指數(shù)及MMP-9不斷下降，Vm不斷上升；而對(duì)照組NIHSS評(píng)分、MMP-9在治療7 d和14 d后、Vm及PI在治療24 h和7 d后無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.6 安全性評(píng)價(jià) 兩組治療后安全性指標(biāo)比較發(fā)現(xiàn)出血率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療90 d后隨訪，治療組有2例死亡，對(duì)照組3例死亡，病死率分別為1.8%和3.5%；卡方檢驗(yàn)得出P=0.739，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(見(jiàn)表6)。

表1 兩組基線資料情況比較

表2 兩組治療后神經(jīng)功能缺損程度(NIHSS 評(píng)分)比較

表3 兩組治療后TCD平均血流速度(Vm)及搏動(dòng)指數(shù)(PI)比較

表4 兩組基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)比較

表5 兩組90 d預(yù)后情況(mRS評(píng)分)比較

表6 兩組治療后安全性指標(biāo)比較

3 討 論

AIS發(fā)病率逐年提高，且致殘率高達(dá)50%～70%，給患者家屬和社會(huì)造成沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。神經(jīng)保護(hù)是AIS的研究熱點(diǎn)，NBP是目前常用的神經(jīng)保護(hù)藥物，可通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)作用于AIS各個(gè)病理環(huán)節(jié)，例如：抑制花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的多種病理過(guò)程，從而解除微血管痙攣；通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)鈣水平、保持線粒體 Na+-K+-ATP 酶活性，避免繼發(fā)神經(jīng)元壞死；提高腦梗死后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平，促進(jìn)新生血管形成；能夠提高腦血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮和前列腺環(huán)素Ⅱ水平，促進(jìn)軟腦膜血管擴(kuò)張，增加腦血流，從而改善缺血區(qū)腦血流灌注等[2～5]。本研究結(jié)果表明，NBP應(yīng)用于rt-PA靜脈溶栓AIS患者能明顯降低NIHSS評(píng)分，同時(shí)不會(huì)提高并發(fā)癥和病死率。Cui等利用隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)丁苯酞治療急性腦卒中的有效率高達(dá)74.7%，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[5]。回顧性研究發(fā)現(xiàn)在rt-PA靜脈溶栓前給予NBP預(yù)處理比溶栓后使用能明顯改善神經(jīng)功能，同時(shí)減少顱內(nèi)出血和病死率，分析原因可能是在使用rt-PA溶栓前應(yīng)用NBP能延緩缺血半暗帶的形成時(shí)間，減少梗死后由于自由基釋放導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞膜中不飽和脂肪酸過(guò)氧化對(duì)細(xì)胞膜造成的損傷，同時(shí)促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，有助于盡快恢復(fù)腦組織灌注[6]。當(dāng)前丁苯酞改善AIS具體機(jī)制尚不清楚。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃退幮W(xué)研究表明應(yīng)用NBP對(duì)改善腦缺血的積極作用，包括改善微循環(huán)和能量代謝、減少氧化損傷和神經(jīng)元凋亡以及抑制動(dòng)脈粥樣硬化(AS)炎癥介質(zhì)和炎癥反應(yīng)[7]。一項(xiàng)前瞻性的干預(yù)研究認(rèn)為使用NBP能降低血清同型半胱氨酸和高敏C反應(yīng)蛋白的水平[8]。Zhao等的研究?jī)A向認(rèn)為使用NBP后通過(guò)增加循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞的水平來(lái)改善AIS患者的預(yù)后[9]。而鄭錚的研究認(rèn)為NBP可通過(guò)抗血小板聚集的作用來(lái)改善神經(jīng)功能缺損[10]。

血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)又稱(chēng)明膠酶B，能導(dǎo)致血腦屏障通透性增加和動(dòng)脈粥樣斑塊分解，造成腦梗死的發(fā)生[11]。Sellebjerg[12]發(fā)現(xiàn)在某些急性腦梗死炎癥反應(yīng)中白細(xì)胞可以穿梭通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織釋放MMP-9。國(guó)內(nèi)外多因素Logistic[13]回歸分析顯示，血清 MMP-9可能參與了AIS的繼發(fā)性損傷，其水平與梗死面積和病情嚴(yán)重程度有關(guān)，是AIS發(fā)病及進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，被廣泛作為腦損傷程度相關(guān)的炎性標(biāo)志物之一。本研究?jī)山MMMP-9對(duì)比發(fā)現(xiàn)：治療組MMP-9水平明顯下降，下降幅度也明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MMP-9的下降可能是NBP在AIS治療過(guò)程中效果良好的藥理學(xué)機(jī)制之一。腦梗死急性期腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損，腦血流量和代謝降低，腦處于缺血缺氧狀態(tài)，而腦血管順應(yīng)性的受損程度能更好的預(yù)測(cè)梗死的發(fā)展[14]。TCD 檢測(cè)平均血流速度(Vm)和血管搏動(dòng)指數(shù)(PI)是反映血管順應(yīng)性或彈性的良好指標(biāo)，且能提示動(dòng)脈血管的病理生理變化。在此研究中對(duì)比兩組不同時(shí)期病灶側(cè)大腦中動(dòng)脈Vm及PI，發(fā)現(xiàn)治療組的Vm明顯提升，PI明顯下降，且治療組的變化幅度大于對(duì)照組。這說(shuō)明應(yīng)用NBP能改善腦血管的順應(yīng)性自動(dòng)調(diào)節(jié)功能。

綜上所述，NBP應(yīng)用于rt-PA靜脈溶栓AIS患者有助于降低神經(jīng)功能缺損，提高患者臨床療效及長(zhǎng)期預(yù)后，且安全性肯定。NBP的作用機(jī)制可能與改善腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)、MMP-9水平的下降有關(guān)。由于本研究局限性，后續(xù)仍將完善更多前瞻性隨機(jī)對(duì)照雙盲實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。