非霍奇金淋巴瘤合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎1例報告

郭嬌嬌，王子燚，張 碩，王德樂，田 樂，朱 輝，吳曉冬

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)腦炎，是一種由抗NMDAR抗體介導的自身免疫性腦炎。該病好發于年輕女性患者，部分患者可伴腫瘤，其中以畸胎瘤最為常見。非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)是一組起源于淋巴細胞的惡性腫瘤，預后較差。非霍奇金淋巴瘤合并抗NMDAR腦炎十分罕見，目前國內外尚無此病例相關報道，現報道1例如下，旨在加深臨床對該病的認識。

1 臨床資料

患者,男，77歲，因“突發抽搐、意識不清8 h”于2019年7月17日入我院?；颊呷朐呵? h無明顯誘因出現發作性抽搐，抽搐時表現為上肢屈曲，下肢伸直，雙眼向上凝視，呼之不應，意識喪失，無口吐白沫及舌咬傷，持續約5 min后意識恢復，抽搐停止，共發作一次，自測體溫最高達38.9 ℃，遂入我院治療，入院后行頭部CT檢查過程中抽搐再次發作，表現為雙上肢屈曲，下肢伸直，口吐白沫，持續約5 min停止，但仍有意識不清。病程中伴有小便失禁，無頭暈、頭痛，無飲水嗆咳，無呼吸困難，大便如常，近1 y體重緩慢下降約5 kg。既往史：2 y前于吉林大學第一醫院血液科確診“NHL-邊緣區淋巴瘤(IVB)”，并給予R-CHOP方案(R：美羅華；C：環磷酰胺；H：阿霉素；O：長春新堿；P：強的松)化療5 m，因患者不能耐受化療方案停止化療，改用苯丁酸氮芥治療至今，患者病情平穩，并規律復查血常規；否認糖尿病、高血壓、冠心病、結核、肝炎病史;否認食物、藥物過敏史，無毒物接觸史，近期無疫苗接種史，無煙酒嗜好。體格檢查：體溫37.3 ℃，脈搏140次/min，血壓155/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，呼吸22次/min，內科查體：雙肺可聞及散在濕羅音，心臟聽診未聞及雜音及額外心音，腹部查體未見壓痛及反跳痛。神經系統查體：意識模糊，問話不答，查體不合作，雙眼向左側凝視，對光反射及間接對光反射遲鈍，雙側瞳孔等大同圓，直徑約3.5 mm，雙側額紋對稱，口角無偏斜，四肢壓眶可動，四肢肌張力稍增高，四肢腱反射正常引出，雙側Chaddock征陽性，腦膜刺激征陰性，余查體不合作。

輔助檢查：影像學檢查：頭部MRI平掃+增強：提示左側顳頂枕葉、島葉、額葉片狀低信號伴皮質高信號(見圖1)。肺部多排CT提示支氣管炎，雙肺散在炎變及雙側胸腔積液。24 h長程腦電圖提示：左側顳葉可見少量尖波以及尖慢波發放，異常腦電圖?；灆z查：血常規提示白細胞7.54×109/L，中性粒細胞百分比0.11，淋巴細胞百分比0.83，中性粒細胞絕對值0.82×109/L，淋巴細胞絕對值6.28×109/L，紅細胞2.65×1012/L，血紅蛋白88 g/L，血小板14×109/L；超敏C反應蛋白129.75 mg/L；B型鈉尿肽前體16900.0 pg/ml。外科綜合、風濕3項、免疫5項、甲狀腺功能、腫瘤標志物等均未見明顯異常。腰椎穿刺示腦脊液壓力為140 mmH2O，蛋白0.83 g/L，細胞學檢查、結核抗體、一般細菌及真菌涂片、布魯氏菌、隱球菌未見明顯異常。血清及腦脊液自身抗體檢測：腦脊液及血清抗NMDAR抗體陽性(1∶20)、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體、神經節苷脂抗體、副腫瘤綜合征抗體均未見異常。診斷為抗NMDAR腦炎，考慮患者既往非霍奇金淋巴瘤病史，請血液科協助診治，血液科建議行骨髓穿刺涂片及活檢(見圖2)，提示：CD5-CD10-小B細胞淋巴瘤脊髓侵犯，考慮邊緣區淋巴瘤骨髓侵犯。予以丙球0.4 g/(kg·d)靜脈滴注治療5 d，同時抗癲癇(左乙拉西坦0.5 g，2/d口服)治療，患者住院期間無抽搐發作，意識轉清，好轉出院，囑患者出院后繼續抗癲癇(左乙拉西坦0.5 g，2/d口服)，出院3 m后電話隨訪，患者未再出現抽搐，囑其停止口服左乙拉西坦。

2 討 論

抗NMDAR腦炎過去被歸為副腫瘤綜合征的一種，近年來，由于抗NMDAR腦炎特異性抗體的發現，使人們認識到抗NMDAR腦炎是不同于副腫瘤綜合征的一種自身免疫性疾病，它是自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis,AE)最常見的一種類型[1]，據報道，抗NMDAR腦炎的發病率占所有的AE近4%[2]，在兒童及青年人中發病率較高，在年輕女性患者中高達58%[3]。在抗NMDAR腦炎的早期，部分合并潛在的腫瘤，其中女性患者以卵巢畸胎瘤最為常見，除此之外，合并其他常見類型的腫瘤包括小細胞肺癌、乳腺癌等，而非霍奇金淋巴瘤合并抗NMDAR腦炎較為罕見，該患者主要臨床表現為癲癇發作，病程中伴有發熱及意識障礙，既往NHL病史，頭部MRI提示左側顳頂枕葉、島葉、額葉片狀低信號伴皮質高信號；24 h長程腦電圖提示：左側顳葉可見少量尖波以及尖慢波發放，異常腦電圖；腦脊液及血清抗NMDAR抗體陽性。根據2016年Lancet Neurology發表的抗NMDAR腦炎的診斷標準[1]，對于抗NMDAR抗體陽性患者，當出現6個主要癥狀群的1個及以上時，排除其他診斷后可診斷為抗NMDAR腦炎。根據患者的臨床表現符合主要癥狀群的癲癇發作及意識水平下降，血及腦脊液抗NMDAR抗體均陽性，診斷為抗NMDAR腦炎成立。

本研究報道了十分罕見的1例NHL合并抗NMDAR腦炎，該病例有以下幾個方面值得關注：(1)副腫瘤綜合征與抗NMDAR腦炎在病因、臨床表現及影像學表現上有一定的相似性，而Dalmau等[3]2018年在《新英格蘭雜志》發表的最新研究指出，抗NMDAR腦炎是B細胞介導的抗原抗體反應，引起的神經損傷是可逆的，而副腫瘤綜合征則是抗體與細胞毒性T細胞共同作用引起不可逆的神經功能障礙及損傷，兩者的發病機制差異導致其預后完全不同-抗NMDAR腦炎的預后好于副腫瘤綜合征的預后，在臨床上對于以精神異常、認識障礙及抽搐發作等起病且既往有腫瘤病史的患者，我們不應僅僅只考慮副腫瘤綜合征，還應該行其他AE相關性抗體(如抗NMDAR抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體等)的檢測，以免誤診、漏診。(2)目前國內外均未有NHL合并抗NMDAR腦炎的相關報道，有關其具體機制及靶抗原尚不十分清楚，而霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma,HL)合并抗NMDAR腦炎已有數篇報道[4～6]，Zandi等[6]報道了復發性HL合并抗NMDAR腦炎1例，通過人胚胎腎細胞直接免疫熒光實驗發現，抗NMDAR抗體能夠攻擊作為靶抗原的NMDAR的亞單位(NR1和NR2b)。由于該方面的研究較少，NHL合并抗NMDAR腦炎與HL合并抗NMDAR腦炎作用機制是否相同或相似并不十分清楚，希望未來有更多研究可以闡述。

本研究報道的病例應該引起對合并惡性腫瘤的抗NMDAR腦炎更廣泛的認識，結合該患者此次行骨穿提示淋巴瘤骨髓轉移可以得出，對于既往有腫瘤病史的抗NMDAR腦炎患者，其臨床癥狀可能以感染或腫瘤復發及轉移為誘因引起，在臨床上應結合患者病史及血清學、腦脊液中抗NMDAR抗體的檢測，對兩者進行鑒別。

圖1 患者頭部MRI平掃+增強提示： T2加權序列(A)可見左側顳葉呈片狀高信號；相應的病灶在FLAIR序列(B)同樣呈現高信號；在彌散加權序列(DWI)(C)左側顳葉皮質呈高信號；增強序列(D)可見左側顳葉皮質花斑狀釓強化信號

圖2 血涂片以及骨髓活檢涂片:考慮邊緣區淋巴瘤骨髓侵犯。骨髓涂片(A、B)提示淋巴細胞比例增高，占99%，成熟紅細胞大小不等，血小板少見(HE染色，×100)；(PAS染色，×40)(C)和(HE染色，×40)(D)可見異常淋巴細胞散在或成簇分布(50%～60%)，可見竇內侵犯