Clippers綜合征1例報告及文獻復習

時靖宇，田淑芬

類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids)是一種十分罕見的對皮質類固醇激素治療有效的中樞神經系統炎癥性疾病，病變主要累及腦橋、小腦及脊髓，病理上以CD3+T淋巴細胞浸潤為主，MRI上增強病灶呈“曲線樣”、“胡椒鹽”樣特殊強化，病灶波及幕上很少見，大部分情況病灶位于小腦、腦干，我們報道1例病灶累及丘腦的Clippers綜合征患者，結合近年的文獻總結Clippers綜合征的臨床特點、影像學特點、鑒別診斷，提高臨床醫師對Clippers綜合征的認識，做到及早診斷，及早治療。

1 臨床資料

青年女患，27歲，因“頭昏半月，加重伴視物成雙、四肢無力5 d”于2019年2月1日到我院就診，病前有上感史，表現為咳嗽、打噴嚏，服用感冒藥(具體藥物名稱不詳，連續服用3 d)后癥狀持續不緩解，我院神經內科醫師會診后考慮“Miller-Fisher綜合征?”收入我科住院治療。查體：生命體征平穩，體型偏瘦，家屬攙扶入院，心肺腹無特殊。神經系統查體：神志呈嗜睡狀，叫醒后能按醫生要求回答問題，高級認知功能尚可，雙瞳孔等圓等大，直徑約為3.0 mm，光敏，左眼外展受限，左眼側視物重影，左眼右視可見粗大眼震，上視可見粗大垂直性眼震，雙耳粗測聽力正常，右側額紋消失、右側鼻唇溝較左側變淺，伸舌居中，咽弓上抬正常，張口費力，頸軟，頸抗(-)，雙上肢肌力4級，雙下肢肌力4-級，四肢肌張力適中，雙上肢腱反射()，雙下肢腱反射(+)，四肢痛覺、觸覺、關節位置覺正常，四肢共濟試驗完成欠佳，一字步行走不能完成,Romberg征(+)，四肢病理征陰性，腦膜刺激征陰性，風濕免疫全套抗體均陰性，腦脊液壓力180 mmH2O,腦脊液常規提示白細胞數達145×106/L，多個核細胞占99%，腦脊液蛋白輕度升高516 mg/L(正常150～450 mg/L),余腦脊液檢驗陰性。根據頭部MRI增強示腦橋“胡椒粉樣”強化，初步考慮診斷Clippers綜合征，行肺部CT排除活動性肺結核，行相關檢查排除激素禁忌證后予以500 mg甲潑尼龍沖擊治療，后逐漸減量至口服，住院2 w后患者癥狀明顯好轉，上述神經系統異常體征消失。出院前復查頭部MRI增強示病灶較前明顯吸收，出院后激素逐漸減量，以30 mg/d的小劑量甲潑尼龍片持續口服2個月，追蹤患者近1 y后癥狀無復發(見圖1～7)。

2 討 論

Clippers綜合征由Pittock等在2010 年首次報告，目前國內外對該疾病報告少，是一種比較罕見的中樞神經系統疾病。其臨床表現無特異性，最常見的癥狀為亞急性起病的腦橋、小腦功能障礙，不典型的癥狀根據具體受累腦實質損害而不同[1]，病灶可出現在幕上，累及灰白質，可延伸至脊髓。目前認為頭部MRI增強病灶呈“曲線樣”、“胡椒鹽”樣特殊強化是Clippers綜合征的影像學特征。

Clippers綜合征的診斷標準以2017年Tobin等人提出的診斷標準為主，主要涉及臨床癥狀、影像學、病理3個方面，將診斷分成確診Clippers綜合征、可能的Clippers綜合征。診斷標準如下：(1)臨床癥狀主要滿足以下特點：a.亞急性起病的腦橋小腦功能障礙，合并或者不合并其他中樞神經系統損害，如認知功能障礙、脊髓損害癥狀；b.皮質類固醇激素治療對中樞神經系統損害癥狀的反應效果良好；c.無周圍神經系統損害；d.無其他更好的能解釋臨床癥狀的疾病。(2)影像學主要滿足以下特點：a.均勻的小結樣強化(直徑小于3 mm)，無戒指樣/圓形環狀強化，無團塊樣強化；b.皮質類固醇治療后異常強化可顯著改善；c.T2上異常的信號范圍不會顯著超過增強后的病灶范圍；d.若累及脊髓，影像學表現如前所述；(3)病理滿足以下特點：a.主要以淋巴細胞在血管周圍浸潤為主，灰白質均可累及；b.T淋巴細胞浸潤為主(CD4>CD8)，可見少量巨噬細胞；c.無髓鞘脫失的病理改變；d.無其他更好的能解釋該病理表現的情況。滿足以上3點可診斷Clippers綜合征；滿足1、2診斷可能的Clippers綜合征[2]。本例患者的治療效果顯著，結合患者臨床癥狀、實驗室檢查檢驗結果、預后情況綜合分析，雖無病理活檢結果，無神經傳導、肌電圖結果，可考慮診斷Clippers綜合征，僅在激素治療不佳時才考慮行腦活檢。

近年來諸多學者提出Clippers綜合征是惡性淋巴瘤的“前哨病變”[3～5]，5 y內多次文獻報道首診為Clippers綜合征的患者最終確診為淋巴瘤或其他疾病(如淋巴瘤樣肉芽腫、原發性中樞神經系統淋巴瘤)等[5～8]。Zhang等人團隊對Clippers綜合征和淋巴瘤之間的臨床特征進行分析，對首診Clippers綜合征的患者后期可能發展成淋巴瘤的危險因素進行了研究，以下3種情況提示可能發展成淋巴瘤：(1)腱反射增強/亢進；(2)腦脊液蛋白顯著升高；(3)激素治療后2個月內疾病快速復發，或者治療1 y后復發。認為以下情況可作為發展為淋巴瘤的“red flag(危險信號)”：a.激素治療后最初影像學強化病灶持續存在或減輕后再次出現，無論是否為增加的“胡椒鹽”或“曲線樣”強化病灶；b.最初影像學病灶融合或者較大范圍(直徑大于3 mm)強化；c.均勻或不均勻的團狀強化；d.T2/FLAIR病灶示明顯不對稱；e.外周強化而中心區域不強化的類似“指環樣”強化；f.T2異常接近T1增強異常；g.MRS示升高的CHO/NAA比值，出現升高的脂質和乳酸峰[9]。Taieb對42例首診Clippers綜合征患者進行長達4 y多的隨訪，最終29例患者確診Clippers綜合征,其余13例患者為Clippers綜合征相似疾病(Clippers-mimics)，其中4例淋巴瘤樣肉芽腫(CNS-LYG)、2例原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)、1例霍奇金淋巴瘤、4例原發性中樞神經系統血管炎(PACNS)、1例MOG相關的中樞神經系統脫髓鞘病、1例GFAP相關的中樞神經系統脫髓鞘病。Tobin提出的Clippers綜合征的診斷標準敏感性高，但特異性較低，Taieb得出不一樣的結論：(1)影像學示直徑>3 mm結節狀強化灶作為排除Clippers綜合征的條件需要進一步商榷；(2)直徑>3 mm結節狀強化病灶可在發病后長達18個月出現；(3)對比Clippers綜合征相似性疾病(Clippers-mimics)，Clippers綜合征對潑尼松治療效果更好，獲益更多，持續長期至少30 mg/d的潑尼松治療不會出現病情的復發[10]。 部分個案報道Clippers綜合征可出現中樞神經系統以外的癥狀，如肺部和皮[11,12]，Clippers綜合征患者血清學中可出現風濕免疫學抗體的異常，如抗核抗體陽性、抗核糖核蛋白陽性、ENA抗體陽性，提示Clippers綜合征可能繼發于免疫學紊亂，或是一種獨立的炎性疾病，有待商榷[11]。也有報道1例病程3個月首發臨床表現為Clippers綜合征患者，經多次激素治療后癥狀反復出現，最終在PET/CT引導下經皮膚活檢確診PTCL-NOS(非特異性外周T細胞淋巴瘤)[13]。Zalewski等認為維持小劑量激素(<20 mg/d)治療，Clippers綜合征容易導致復發[14]，筆者認為淋巴瘤屬于惡性腫瘤性疾病，腫瘤性疾病一般為慢性起病，而Tobin等人提出的Clippers綜合征臨床癥狀診斷標準為亞急性起病，但目前未對該種起病方式進行深入研究，起病方式的不同是否能夠鑒別Clippers綜合征和淋巴瘤有待進一步研究，畢竟Clippers綜合征是一種炎癥性疾病，急性/亞急性起病方式更符合臨床發病特點，小劑量激素(<20 mg/d)治療Clippers綜合征容易導致復發，但目前還沒有Clippers綜合征的治療指南，為防止復發使用的激素量只能參考文獻報道，對于不能使用和耐受類固醇激素治療的Clippers綜合征患者該如何治療也有待進一步研究。Hosaka等人在治療1例Clippers綜合征患者過程中發現，雖然患者臨床癥狀未復發，但MRI增強出現新發“胡椒鹽”樣強化，此現象定義為“影像學復發(radiologic relapse)”，建議對診斷為Clippers綜合征患者進行長期影像學隨訪，若出現“影像學復發”現象，建議使用1000 mg大劑量激素沖擊治療(Steriod pulse therapy)獲益更多[15]。

很多學者都提到若激素治療后患者癥狀復發或腦干病灶不對稱需要進行腦活檢辨別Clippers綜合征和Clippers-mimics[16],Nagano報道1例血清EB病毒IgG(+)的Clippers綜合征患者，最終腦活檢確診彌漫大B細胞淋巴瘤，既往有文獻報道過和EB病毒感染相關的Clippers綜合征最終確診淋巴瘤樣肉芽腫(CNS-LYG)[17,18]，提示Clippers綜合征可能是淋巴瘤疾病發展過程中的復發形式或首發形式，和近年報道的多例首診Clippers綜合征但最終確診淋巴瘤、CNS-LYG等疾病一致[5～8,10,17～19]。

Rossling等人通過腦活檢確診1例Clippers綜合征，認為Clippers綜合征影像學可出現類似腫瘤或淋巴瘤強化(直徑大于3 mm)。有趣的是該患者腦脊液中抗lgLON5(1∶3.2)，血清中抗lgLON5(1∶1000)，為以后Clippers綜合征病理學機制或特征性生物血清標志物研究提出了思路[20]。Blaabierg等人通過對比多發性硬化(MS)的復發-緩解過程，嘗試探究Clippers綜合征的發病機制，研究顯示異常的補體活躍(Complement activation)、IgG沉積(igG deposition)、細胞外基質的動態變化(alternation of the extracellular matrix)可導致Clippers綜合征的發生，VCAM1、ICAM1、IL-8表達上調可能是潛在的Clippers綜合征的生物學標記[21]。Clippers綜合征的發病機制目前仍然不清楚，目前有假設認為和分子模擬、失衡的免疫應答或免疫重建有關[22]，致病機制還需要更多研究。Tobin等人提出的Clippers綜合征影像學診斷標準存在一定爭議，目前已經有部分個案報到Clippers綜合征出現不典型的臨床癥狀和影像學改變[23～25]，筆者報道的本例患者小腦病灶MRI增強呈“指環/環狀樣”強化，激素沖擊治療后明顯吸收，近1 y的追蹤患者無復發。故筆者認為影像學診斷畢竟是一種輔助手段,Clippers綜合征的診斷重在找不到其他可解釋目前現象的疾病，只有當高度懷疑其他疾病的時候或者激素治療效果欠佳腦活檢才具意義，目前尚無大量本的Clippers綜合征核磁共振樣本研究，對于疾病的診斷標準有待進一步探討，對于臨床治療效果良好的，暫時無法用其他疾病解釋的小腦腦干綜合征患者需要高度考慮Clippers綜合征，最終所謂正確的診斷標準還需要收集更多資料。Clippers綜合征治療的方案也有待進一步探索，目前基本上傾向于大劑量的激素沖擊治療。

圖1 入院時患者攜帶的頭部MRI增強示橋腦“胡椒粉”樣點狀強化(白色箭頭)，可見類似“指環”狀的強化灶(長白色箭頭)；圖2 激素500 mg沖擊治療后復查頭部MRI增強示橋腦“胡椒粉”樣點狀強化明顯吸收；圖3～5 病灶累及腦干、小腦、丘腦、側腦室旁白質,患者嗜睡，與病灶累及位于丘腦的非特異性網狀上行激活系統有關；圖6、7 頭部MRA及MRV均無異常