IT15基因突變致亨廷頓舞蹈病一家系報告并文獻復習

魏景景，韓 凱，瞿千千，呂海東

亨廷頓病(Huntington disease,HD)又稱亨廷頓舞蹈病，是一種常染色體顯性遺傳性神經變性疾病，主要臨床表現為慢性進行性舞蹈樣不自主運動、精神障礙和癡呆。IT15基因為HD的致病性基因，IT15基因1號外顯子內含有一段多態性三核苷酸(CAG)重復序列，當患者CAG重復拷貝數大于35次時即可引起發病[1]。我們收集1例IT15基因變異導致的亨廷頓舞蹈病家系，三代人中共有4例發病，本文對其臨床特點、腦影像學改變和基因檢測結果進行分析總結，并結合相關文獻進行討論。

1 資料和方法

1.1 臨床特點 先證者，男，57歲，已婚，農民，初中畢業，漢族。因“精神行為異常19 y，伴不自主運動8 y”于2019年8月21日就診。2001年患者出現頭昏，工作效率低，伴入睡困難及多夢。當時頭部CT未見異常，給予藥物對癥治療。2003年，家屬發現患者間斷出現幻覺，經常說看到墻上爬著很多螞蟻和一些不存在的人物，自己刻章去銀行取錢等異常行為，遂至精神病院診治，以“精神行為異常”口服舒必利和苯二氮卓類藥物治療。2005年以后逐漸出現打人罵人，多次就診于我市精神病醫院，以“精神分裂”加用奧氮平治療，癥狀時輕時重。2010年患者逐漸出現雙上肢舞蹈樣不自主運動，行走不穩，重復性言語比較明顯，夜間睡眠少，頭部CT提示腦萎縮，口服奧氮平及勞拉西泮治療，癥狀稍有改善。2017年以來患者舞蹈樣不自主異常運動明顯加重，不能獨立行走，經常摔倒，同時伴有頭部不自主扭動，不連貫的重復性言語，偶有飲水嗆咳，睡眠困難，記憶力明顯減退，2019年8月21日再次來我院就診。既往發現糖尿病病史2 y，有吸煙飲酒史，現已戒煙酒10 y。查體：神志清，高級神經功能明顯減退，言語構音不清，有重復性不連貫語言。頭部可見不自主扭動，雙側瞳孔等大等圓，伸舌居中，四肢肌張力正常，腱反射活躍，肌力5級，四肢不自主舞蹈樣抖動，獨自站立和行走困難，雙側深淺感覺正常，病理征陰性。心肺腹查體無異常。家族史：父母非近親結婚，父親54歲時出現肢體舞蹈樣不自主運動現象，69歲病故。母親身體健康。兄妹3人，其中1妹妹已有類似癥狀，診斷為亨廷頓病。先證者的女兒有類似癥狀，但程度較輕(見圖1)。

1.2 方法 (1)神經電生理：采用16導聯數字化腦電圖儀(上海諾誠Nation8128w)，按國際10～20系統導聯安放法則記錄，設定敏感度100 uV/cm，低頻濾波0.3 Hz，高頻濾波20 Hz;(2)核磁共振：采用GE 3.0T核磁共振機對患者進行腦部平掃，掃描序列包括T1WI、T2WI、FLAIR及DWI序列;(3)心理檢測：漢密頓焦慮量表(HAMA)、漢密頓抑郁量表(HAMD)、匹茲堡睡眠質量指數(PSQI);(4)基因檢測：在先證者及其家屬知情同意情況下，對先證者及近親進行基因檢測。采取靜脈血4 ml，提取基因組DNA，進行基因遺傳病篩查，由金域基因檢驗中心進行檢測。

2 結 果

2.1 神經電生理 腦電圖提示背景電活動為8～9 Hz的低幅α波，雙側波幅對稱，調節、調幅不明顯，光反應不明顯。常規描記中及HV誘發3 min，各區可見低幅θ波，電壓較低。結論為輕度異常腦電地形圖。

2.2 腦核磁共振 幕上腦室顯著擴大，中腦導水管形態結構大致正常，左側殼核、右側蒼白球可見短T2低信號改變，雙側豆狀核內見斑片狀長T1、長T2信號影，雙側尾狀核頭部明顯萎縮，雙側大腦腳萎縮，呈鳥嘴狀改變，腳間窩池擴大，橋腦、延髓及雙側小腦形態結構未見明確異常(見圖2)。

2.3 MMSE評分 14分。漢密頓焦慮量表(HAMA)評分：29分；漢密頓抑郁量表(HAMD)評分：24分；匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)：20分。

2.4 基因檢測結果 先證者和其妹妹以及先證者的女兒均檢測到IT15基因變異。先證者的IT15基因1號外顯子的CAG重復數，一個為17次，屬于正常范圍；另一個CAG重復數為46次，屬于全突變范圍。其妹妹的IT15基因1號外顯子的CAG重復數，一個為25次；另一個CAG重復數為46次。先證者女兒的IT15基因1號外顯子的CAG重復數，一個為22次；另一個CAG重復數為55次(見圖3)。

圖1 先證者家系圖譜

圖2 a:T1Flair；b:T2；c:DWI:幕上腦室顯著擴大，左側殼核、右側蒼白球可見短T2低信號改變，雙側豆狀核內見斑片狀長T1、長T2信號影，雙側尾狀核頭部明顯萎縮；d:T2雙側大腦腳萎縮，呈鳥嘴狀改變，腳間窩池擴大

圖3 先證者的IT15基因1號外顯子的CAG重復數，一個為17次，屬于正常范圍；另一個CAG重復數為46次，屬于全突變范圍

3 討 論

1842年由Waters最先報道描述了一種伴有精神異常的舞蹈樣不自主運動性疾病。1872年美國醫生George Huntington對該病進行了全面系統的描述，并指出其具有遺傳性，遂以其名字命名為亨廷頓病。HD患者臨床隱匿起病，以緩慢進展的舞蹈樣不自主運動、精神異常和癡呆為臨床3大特征。本病可見于各種族人群[2]，歐洲人的患病率為5～7/10萬，亞洲人的患病率較低，在日本約為0.5/10萬，我國臺灣地區的患病率約為0.1/10萬。HD平均發病年齡為40歲，男女發病差異無統計學意義，發病后生存期一般為15～20 y[2]。本例先證者發病年齡為37歲，病情進行性加重，目前生活已經不能自理。先證者的妹妹45歲發病，目前尚可獨立行走。

近年來，HD患者的非運動障礙癥狀越來越受到人們的關注。67%的HD患者存在睡眠障礙[3]。國外對于HD患者行為學障礙進行的臨床研究顯示[4,5]，HD主要有抑郁(>55%)、淡漠(～30%)、易激惹(～10%)。本例先證者首先出現精神行為癥狀，先證者的妹妹也有淡漠、抑郁和睡眠異常等非運動障礙癥狀，說明精神異常和睡眠障礙是HD患者早期非常重要的非運動障礙癥狀。HD患者出現非運動障礙癥狀的機制尚不完全清楚，在正常情況下，亨廷頓病蛋白(htt)是在神經元的胞質中表達，但在HD患者腦組織的紋狀體和大腦皮質等區域內的神經元核內可見異常的htt凝聚物，導致患者臨床上出現神經功能障礙。

Farrer等研究[6]發現在HD患者中，約有10.5%的患者繼發糖尿病，50%～60%患有糖耐量異常。HD患者繼發糖尿病的確切機制尚不明確，有研究[7]認為突變的htt片段除了在神經元內形成聚集物外，也在內分泌細胞如胰島和腎上腺髓質細胞中形成有聚集物，從而引起內分泌細胞損傷。本例先證者于2 y前發現糖尿病，口服二甲雙胍0.25 g bid治療，亦說明HD患者容易合并內分泌系統疾病。

HD的病理改變主要為雙側基底節和大腦皮質，所以頭部CT及MRI檢查可見大腦皮質和尾狀核萎縮，以及腦室擴大[8]，MRI較CT顯示腦影像的改變更具優勢。本例先證者MR提示尾狀核萎縮和腦室擴大，呈全腦萎縮，符合HD的腦影像學改變。HD患者的腦電圖呈彌漫性異常，臨床上無明顯特異性。

1993年Huntington病協作研究組[9]克隆了HD的致病基因IT15，并揭示了其第1號外顯子內CAG重復序列的異常擴增是HD的遺傳學基礎。HD的臨床表現和疾病進展與CAG重復序列和年齡有關[10]，其拷貝數越多，發病年齡越早，臨床癥狀越重。HD等位基因在傳代過程中可出現子代CAG重復數目較上一代擴增的現象，使得子代發病年齡段提前。父系遺傳的遺傳早現更為明顯，其原因可能與精子發生過程中存在不穩定的CAG重復序列擴增相關。本例先證者的父親于54歲出現舞蹈樣癥狀，先證者的發病年齡為37歲，先證者妹妹45歲發病，先證者的女兒30歲發病。本例家系的臨床表型亦支持父系遺傳的遺傳早現，以及CAG拷貝數越多，患者發病年齡越早的觀點。

臨床上詳細的神經系統檢查和對認知功能、精神狀態的評估，是診斷HD的基礎。陽性家族史對其診斷具有重要意義，如果患者沒有陽性家族史，或臨床癥狀不典型，則基因檢測是確診的重要依據。1998年全美醫學遺傳學學會與全美人類遺傳學協會Huntington病基因檢測小組提出了基因診斷標準[1]：CAG重復數目≥40次時，為完全外顯的Huntington病等位基因，攜帶者一定發病；CAG重復數目為36～39次時，則為不完全外顯的Huntington病等位基因，僅部分攜帶者發病；CAG重復數目為27～35次時為正常等位基因，攜帶者不會發病。本例先證者和其妹妹IT15基因檢測顯示CAG重復數均為46次，先證者女兒的CAG重復數為53次，均為完全外顯的Huntington病等位基因，所以先證者和其妹妹及其女兒均發病。

目前HD的臨床治療仍以經驗性治療為主[2,3,11]，主要目標為控制癥狀、提高患者的生活質量。美國亨廷頓舞蹈病協會[11](HDSA)的治療建議是強調HD的綜合性治療，藥物治療應與心理、社會和環境支持相協同，在疾病的不同階段各有側重。近年來，有學者從事HD的分子遺傳學治療研究，并且在動物模型實驗中已顯示出一定的療效，期待著更多的研究為HD的治療帶來新的曙光。