極后區(qū)：從解剖、生理到臨床疾病譜

孫若楠，周晨光，楊卓瀅，苑和平綜述，何遠宏審校

19世紀中葉Giannuzzi曾假設大腦中可能有嘔吐中心；1881年，Thumas描述了一個位于第四腦室底部中線兩側的區(qū)域，如果在動物身上被破壞，可以阻止阿撲嗎啡的嘔吐作用；1896年，著名瑞典神經解剖學家Magus Gusta Retzius在人類神經解剖學一書中首次描述此區(qū)域并命名為極后區(qū)(area postrema，AP)；20世紀20年代早期，Wislocki and Putnam注意到該區(qū)域有大量的血液供應； Borison and Wang證實了它是嘔吐相關的化學感受器激發(fā)區(qū)(chemoreceptor trigger zone，CTZ)[1]。目前，極后區(qū)被認為是室周器官的一種，其特點為內皮細胞間缺乏緊密連接，缺乏血腦屏障，這樣更易于血液循環(huán)與腦脊液間進行物質交換。神經學家們正在逐步揭開極后區(qū)的神秘面紗。病變涉及極后區(qū)，臨床表現(xiàn)為無法用其他原因解釋的頑固性呃逆、惡心、嘔吐(INH)，持續(xù)時間>48 h，稱作極后區(qū)綜合征(area postrema syndrome，APS)[2]。APS是神經免疫和脫髓鞘疾病研究中的熱點。此外，它不僅是視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSD)的核心癥狀之一，在感染、腫瘤、中毒、代謝性等疾病中也有它的身影。

1 AP解剖

1.1 AP的位置及分區(qū) AP位于第四腦室底部延髓背側(見圖1)，在不同物種中有著不同的形狀。在人類和哺乳動物中它位于中線兩側，由左、右兩片短且厚的葉狀結構組成；而在嚙齒類動物中，它是位于中央的單個團塊，類似心形，附著于閂上[3]。AP與迷走神經背核(DMV)和孤束核(NTS)共同組成迷走背核復合體(Dorsal vagal complex，DVC)(見圖2)，它整合了自主神經系統(tǒng)的感覺和運動信息，包括嘔吐。某些涉及AP的疾病如視神經脊髓炎可能會累及毗鄰核團引起相應功能障礙。

圖1 極后區(qū)解剖位置(Area postrema anatomical location)

圖2 迷走背核復合體(Dorsal vagal complex，DVC)

1.2 AP的血管特點[4]AP是一高度血管化的海綿狀結構，臨近Magendie孔，為哺乳動物大腦中血管最密集的區(qū)域之一，其血漿流量比周圍延髓區(qū)域高50%。AP作為一個感覺性室周器官,其毛細血管有著與其它室周器官相同的特征：缺乏緊密連接蛋白ZO-1，每個血管內皮之間都有開孔，血液中攜帶的大分子物質可以通過小孔進入中樞神經系統(tǒng)的細胞內。與中樞神經系統(tǒng)其他部位相比，感覺性室周器官的毛細血管表現(xiàn)出異常高的血容量-組織量比，這是通過獨特的毛細血管結構實現(xiàn)的。這些血管形成大的環(huán)，延伸到室管膜側，被一片稱作Virchow-Robin Space的血管周圍區(qū)域包圍。該區(qū)域可以減緩血液流經室周器管的速度，促進血液中分子的擴散。這些結構包含接收大量不同循環(huán)信號的受體，在外周向中樞傳遞自主信號過程中起著重要角色。

1.3 神經內鏡下的AP[5]神經內鏡下觀察哺乳動物的AP為兩片葉狀結構，但在結構和尺寸上有很大的可變性。就形狀而言，基于兩片對稱葉子的輪廓，區(qū)分出至少4種模式：(1)短且厚；(2)短且薄；(3)長、薄且連續(xù)；(4)長、薄、分裂。此外兩片葉子可以與中線分離，也可以在中線處連接。由于AP缺乏血腦屏障的特性，熒光素可以在間隙中自由流動，使AP顯得格外突出。因此，第四腦室熒光檢查可準確識別AP的位置，以避免第四腦室腫瘤手術時對其造成損傷。

2 AP組織學發(fā)育過程[6]

AP的細胞構成在所有哺乳動物中是相似的，都是由扁平的室管膜細胞、小神經元和神經膠質細胞構成。在妊娠第10周AP開始被辨別出，為第四腦室尾部兩側細胞疏松、組織松散的區(qū)域。室管膜細胞從妊娠第12周開始覆蓋AP，其基部突起和星形細胞突起形成一個屏障樣的基底層，將AP與延髓被蓋下結構區(qū)分開來。14 w以后AP可以被很清晰的識別，其明顯的組織學改變是與腦干其他核團不成比例增長。從妊娠第15周起，排列在第四腦室的室管膜逐漸由假復層柱狀上皮演變?yōu)檩^薄的單層立方上皮。妊娠中晚期和產后，神經元和膠質細胞表達成熟。在整個胎兒期和出生后高密度的血管掩蓋了小神經元的密度，使其表現(xiàn)為疏松結構。

3 AP的功能

盡管AP很小，但是它和周圍腦干及下丘腦的聯(lián)系很廣泛。類似于有著廣泛多元聯(lián)系的腦干核團-藍斑。AP除可調節(jié)嘔吐反射外，在進食、新陳代謝、介導味覺厭惡、調節(jié)自主神經功能(如：對心血管系統(tǒng)的調節(jié))、調節(jié)體液平衡、免疫調節(jié)、參與炎癥應激反應、調節(jié)體重和脂質代謝、介導味覺厭惡等方面也發(fā)揮著重要作用[4,6]。

4 APS

APS出現(xiàn)INH的機制為：刺激性病變累及嘔吐、呃逆中樞延髓及鄰近的孤束核、疑核。通過迷走神經、舌咽神經的咽支、C2-4脊神經的咽叢等傳入神經，膈神經和肋間神經等傳出神經構成完整反射弧，造成惡心、嘔吐、呃逆的發(fā)生[7]。2015年，國際視神經脊髓炎診斷小組(IPND)制定了新的診斷標準，將APS作為診斷NMOSD的六大核心癥狀之一[8]。近年來，一些文獻報道發(fā)現(xiàn)，APS不僅是脫髓鞘疾病的臨床表現(xiàn)，還出現(xiàn)在感染、腫瘤、中毒、代謝性等疾病中。

5 涉及AP的臨床疾病譜

5.1 炎性脫髓鞘疾病

5.1.1 多發(fā)性硬化(MS)[1]1979年McFarling在MS人群中首次報道APS， Dow and Berglund描述了一位38歲女性MS患者，眩暈、痙攣性截癱和眼球震顫病史3 w余，伴有頑固性嘔吐，尸檢顯示：大腦半球、腦橋和延髓中散在分布著圓形、豌豆大小的斑塊。

5.1.2 視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSD) 國際數(shù)據(jù)庫對AQP4-IgG陽性的NMOSD分析顯示[9]，APS的發(fā)病率在各大洲和各種族中相似，作為始發(fā)癥狀發(fā)病率占7.1%～10.3%，在NMOSD發(fā)病進程中出現(xiàn)率占9.4%～14.5%。Zhou等[10]報道1例診斷為NMOSD的女性患者，以APS為首發(fā)表現(xiàn)，伴眩暈、共濟失調、四肢震顫。根據(jù)血清和腦脊液抗AQP4-IgG陽性以及MRI上AP的倒“V”征表現(xiàn)，確診為NMOSD。APS也可以出現(xiàn)在抗MOG抗體相關疾病中。Tetsuya A等[11]報道了1例29歲診斷為MOG抗體相關的急性脫髓鞘疾病的男性患者，頑固性呃逆、視力模糊、步態(tài)障礙、雙下肢肌陣攣、感覺異常及小便失禁。腦和脊髓MRI顯示病變累及延髓下部和上頸髓，患者血清學檢驗顯示抗AQP-4抗體陰性，抗MOG抗體陽性。近些年國內外學者研究發(fā)現(xiàn)部分AQP4-IgG陰性的NMOSD患者中存在MOG-IgG，推測MOG-IgG可能代表著NMOSD的另一種發(fā)病機制[12]。發(fā)生 APS的NMOSD與NMO經典的視神經炎、脊髓炎有著不同的發(fā)病機制，病理活檢表明出現(xiàn)APS的NMOSD病灶是可逆的，而經典NMO的病灶卻是破壞性的[7]。據(jù)此，我們推測累及AP的NMOSD預后相對要好。

5.1.3 自身免疫膠質纖維酸性蛋白(GFAP)星形細胞病 GFAP星形細胞病是一種伴有GFAP自身抗體的腦膜腦脊髓炎臨床綜合征，出現(xiàn)視盤水腫和震顫常見，但出現(xiàn)APS罕見。Jonathan Ciron等[13]首次報道了抗GFAP腦脊髓炎與APS的聯(lián)系。1例41歲女性頑固性惡心、嘔吐5 w，體重明顯減輕，消化系統(tǒng)檢查無異常，消化道癥狀消失1 m后，出現(xiàn)精神錯亂、構音障礙、頭暈、復視、雙眼視物模糊、截癱。幾周后核磁顯示脊髓損傷延伸至腦干下部，血清抗AQP4-IgG 和抗MOG-IgG陰性，抗GFAP-IgG陽性支持抗GFAP抗體星形細胞病的診斷。與AQP4相似，GFAP也在極后區(qū)表達，但GFAP位于細胞內，抗GFAP抗體不可能直接致病[14]。需要進一步的研究來證實此疾病的致病機制。

5.1.4 腦干腦炎(BE) 有研究[15]發(fā)現(xiàn)，21例BE患者中8例有完全或者不完全的APS，中位年齡在51歲，部分患者MRI腦干無病灶。對一位沒有明顯MRI腦干損傷的極后區(qū)綜合征Bickerstaff腦炎患者進行的腦部尸檢顯示血管周圍淋巴細胞浸潤和水腫。

5.2 腫瘤性疾病

5.2.1 血管母細胞瘤 血管母細胞瘤是成人最常見的原發(fā)后顱窩腫瘤。 Abecassis等[16]報道了1例40歲女性，頭痛伴神經性厭食4 m余，營養(yǎng)不良和惡病質面容，頭痛進展加重，有輕微的惡心，無嘔吐、視力變化、平衡障礙或癲癇活動。MRI檢查顯示：第四腦室尾部T2高信號腫塊，小腦、腦橋、延髓和閂均出現(xiàn)腫塊效應，脊髓MRI及胸腹部、盆腔CT無異常?；颊咝姓硐麻_顱術切除腫塊后可正常飲食，很快恢復正常體重。該患者的陳述不符合《國際疾病分類》第十版中神經性厭食的診斷標準，推測患者對進食的惡心反應是由于其后顱窩病變波及極后區(qū)造成。

5.2.2 星形細胞瘤 星形細胞瘤占顱內腫瘤的13%～26%，可發(fā)生在中樞神經系統(tǒng)的任何部位。Tanaka等[17]報道了1例9歲女孩，頑固性呃逆病史2 y，嚴重影響睡眠和食欲。MRI顯示延髓背部至第二頸椎的病灶，累及極后區(qū)。病理結果示低級別纖維性星形細胞瘤。該患者經長春新堿和卡鉑持續(xù)化療4 m好轉。

5.2.3 神經管原腸囊腫 神經管原腸囊腫是一種良性的先天性中樞神經系統(tǒng)缺陷，最常見的病變位于脊髓腹側，只有少數(shù)發(fā)生在顱內，占所有中樞神經系統(tǒng)病變的0.01%～0.35%。曾有2例涉及極后區(qū)的神經管原腸囊腫報道[18,19]，分別是38歲和56歲女性，臨床表現(xiàn)為頑固性惡心、嘔吐，頭部磁共振示：第四腦室尾部囊性腫塊壓迫極后區(qū)，經手術切除后癥狀完全消失。術后病理確診為神經管原腸囊腫。

5.3 中毒性疾病 Lavezzi等[20]報道了1例7 m大睡眠中猝死的女嬰，經過臨床病史回顧、詳細的現(xiàn)場調查，排除腦膜炎、肺炎、心肌炎、脫水、體液和電解質失衡、先天性損傷、先天性代謝紊亂、一氧化碳中毒窒息后診斷為嬰兒猝死綜合征。尸檢病理結果顯示AP的嚴重改變，髓質表面出現(xiàn)撕裂和侵蝕，并有神經元的彌漫性凋亡，沒有常見的扁平室管膜細胞薄層，這種改變不能用延遲發(fā)育來解釋。此外，在嬰兒的大腦皮質樣本中發(fā)現(xiàn)高濃度的殺蟲劑，暗示了有害物質的直接作用。追問病史發(fā)現(xiàn)，其父親曾在嬰兒周圍噴灑了大量殺蟲劑。該患兒的死亡是AP吸收大量殺蟲劑所致。

此外，腫瘤放療后引起的惡心、嘔吐與AP有關；結節(jié)病、脊髓栓塞、淋巴瘤等所致LETM患者也會出現(xiàn)AP受累[7,21]。

6 臨床意義

APS表現(xiàn)為頑固性呃逆、惡心、嘔吐，多與視脊髓炎譜系疾病相關，但經常被誤診為消化科疾病而延誤診治。我們從AP解剖、組織學發(fā)育過程、功能及相關臨床疾病譜4個方面對其進行了全面綜述，為臨床醫(yī)師提供了更詳細的信息以及更廣泛的診療思路。出現(xiàn)APS的疾病錯綜復雜，有待神經學家們不斷探索。