標準化全流程管理在高變異藥物生物等效性評價中的應(yīng)用研究*

楊 輝，周遠大，李 娟，陶 藝

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，重慶400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院Ⅰ期臨床試驗病房，重慶400016）

高變異藥物（HVD）定義為有一個或多個生物等效性（BE）測量指標、變異系數(shù)百分比（CVW%）不低于30%的藥物［1-2］。BE主要測量指標包括藥時曲線下面積（AUC）和峰濃度（Cmax）。一項對美國食品和藥物管理局（FDA）2003年至2005年審評的部分仿制藥的調(diào)查顯示，在美國上市許可申請中被評定的仿制藥中約20%為HVD［1］。

國家相關(guān)法規(guī)規(guī)定，化學(xué)藥物制劑的BE評價常采用平均生物等效性（ABE）法，等效標準為2種藥品的AUC和Cmax幾何均數(shù)比（GMR）的90%置信區(qū)間（CI）必須落入80%～125%的BE限度范圍內(nèi)［3］。對HVD的BE評價，常面臨受試者數(shù)量增加、受試者需服用參比制劑或受試制劑多次、試驗周期長、不可控因素較多、依從性執(zhí)行困難等風(fēng)險［4-5］。HVD的BE試驗設(shè)計類型包括非重復(fù)交叉和重復(fù)交叉。非重復(fù)交叉設(shè)計即標準的2×2（2序列、2周期，以下類推）交叉試驗設(shè)計，重復(fù)交叉設(shè)計分為3×3部分重復(fù)和2×4完全重復(fù)。

為提高HVD的BE評價成功率，必須重視Ⅰ期臨床試驗病房管理，包括受試者招募、知情同意、篩選、入住、飲食、用藥、觀察及采血、出組等環(huán)節(jié)。本研究中將標準化全流程管理用于HVD的BE評價中，以期制訂出標準化的Ⅰ期臨床試驗病房管理流程，提高HVD的BE評價質(zhì)量，并為其提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

醫(yī)院于2017年6月完成Ⅰ期臨床試驗病房建設(shè)工作。病房現(xiàn)有2層樓，總面積1 000 m2，共14個病房，43張床位，其中搶救床位2張，硬件條件能滿足Ⅰ期臨床試驗要求。病房現(xiàn)有15名專職人員，其中專職研究醫(yī)師2名，專職研究護士6名，樣本管理員2名，資料管理員1名，質(zhì)保人員4名。病房工作人員結(jié)構(gòu)合理、經(jīng)驗豐富，且均持有國家藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）培訓(xùn)證書。

本研究中，按管理方法的不同分為對照組和研究組，兩組均包括福多司坦片的空腹及餐后狀態(tài)的受試者各32名。

1.2 方法

對照組給予常規(guī)病房管理［6］，流程為：試驗前準備→招募→篩選入組→受試者觀察→出組→試驗項目結(jié)束→原始資料整理。研究人員僅參與臨床試驗各流程的具體工作，無標準化流程，相互無配合，未全員參與質(zhì)量控制，未實現(xiàn)實時質(zhì)量監(jiān)控。管理內(nèi)容包括軟件部分和硬件部分。軟件部分：相關(guān)制度、標準操作規(guī)程（SOP）及應(yīng)急預(yù)案的建立、修訂、培訓(xùn)。硬件部分：1）病房硬件，如搶救室的設(shè)置，搶救藥物、器材，采血相應(yīng)設(shè)備器材的準備；2）人員，如受試者和研究人員的管理等；3）物，如試驗藥物及標本的管理。

研究組給予標準化全流程管理，管理重點是實施標準化流程、全員參與質(zhì)控。研究者包括主要研究者（PI）、助理研究者（SUBI），聯(lián)合其他參加人員（如護士、技師、藥師、檔案員、統(tǒng)計人員等）共同組成質(zhì)量監(jiān)督小組，參與Ⅰ期臨床試驗的軟、硬件和人、物的各部分管理。如制度／標準操作規(guī)程、人員職責(zé)、應(yīng)急預(yù)案的制訂，并在試驗中不斷完善更新；制訂出標準化的流程步驟，避免試驗過程中的偏倚；標準化全流程管理實施質(zhì)量控制，發(fā)現(xiàn)問題及時反饋、處理、分析、討論、總結(jié)。根據(jù)試驗中的關(guān)鍵風(fēng)險點，制訂出相應(yīng)措施，促進項目的持續(xù)改進。標準化全流程管理見圖1。關(guān)鍵風(fēng)險點制訂及規(guī)范化標準管理方法如下。

1）制訂關(guān)鍵風(fēng)險點［7-9］。經(jīng)過文獻查閱、專家討論后制訂包括受試者管理、試驗藥物管理、生物樣本管理、試驗記錄、安全性報告管理、質(zhì)量保證等六大方面，共26個要點，75個危險因素。詳見表1。

2）提高研究者的風(fēng)險意識，實現(xiàn)標準化的全過程管理。針對前述關(guān)鍵風(fēng)險點，組織研究者認真學(xué)習(xí)領(lǐng)會，做到風(fēng)險提前識別、事前防范，增強研究人員的責(zé)任感和應(yīng)對突發(fā)事件的能力，把受試者安全和臨床試驗質(zhì)量作為管理的重點，并定期組織應(yīng)急預(yù)案演練，及時發(fā)現(xiàn)受試者可能發(fā)生的風(fēng)險事件，及時處理，使不良事件（AE）發(fā)生率降至最低。

圖1 HVD的BE評價標準化全流程管理流程

3）針對關(guān)鍵風(fēng)險點，制訂質(zhì)量控制計劃和績效考核體系。通過制訂質(zhì)量控制計劃和標準，提高研究者的質(zhì)量控制意識，明確研究者的職責(zé)和分工，落實到人，建立績效考核和獎懲制度，及時將臨床試驗各環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制問題反饋給質(zhì)監(jiān)組長，納入小組成員分析的績效考核和討論得分，制訂對策，并繼續(xù)注重質(zhì)量控制效果。

4）加強對關(guān)鍵風(fēng)險點的學(xué)習(xí)培訓(xùn)。為了增強研究者的風(fēng)險意識，提高研究者的應(yīng)急能力，應(yīng)完善制度、SOP和應(yīng)急預(yù)案，并不斷組織學(xué)習(xí)和培訓(xùn)。特別應(yīng)明確研究者的崗位職責(zé)，制訂受試者風(fēng)險評估制度，完善對安全性事件的報告制度，定期加強對研究者應(yīng)急預(yù)案的培訓(xùn)，以增強其風(fēng)險意識和應(yīng)急能力。

5）注重研究者的優(yōu)化配置。合理安排人員比例，加強隊伍建設(shè)，建立人才培養(yǎng)體系，標準化全流程管理，確保臨床試驗各方面的質(zhì)量，保障權(quán)利及受試者的利益和安全。

6）加強受試者的健康教育和心理護理。按相關(guān)法律法規(guī)要求，規(guī)范知情同意流程，以“集體知情”與“一對一知情”相結(jié)合的方式，詳細、耐心地回答受試者的問題；加強溝通與聯(lián)系，建立研究者與受試者的互信與合作，消除受試者的恐懼心理，提高其依從性。

7）信息系統(tǒng)的應(yīng)用。使用全國統(tǒng)一的臨床研究受試者數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)篩選受試者，提高受試者篩選成功率和Ⅰ期臨床試驗病房的管理效率。利用醫(yī)院信息系統(tǒng)建立受試者全程零收費的管理流程。

1.3 觀察指標

受試者依從率：在新藥臨床試驗中，依從性是指受試者按試驗方案規(guī)定的劑量和療程服用試驗藥品的程度及隨訪、復(fù)診、復(fù)查的意愿［10］。本次評價中包括受試者作息、飲食、服藥、隨訪等方面的依從率。

方案偏離率：分別統(tǒng)計兩組試驗方案偏離的總例數(shù)，計算偏離率。方案偏離包括血樣采集時間超時間窗，晚餐時間未在給藥后的規(guī)定時間，生物樣本未在規(guī)定時間內(nèi)離心分離，原始病歷書寫錯誤等［11］。

表1Ⅰ期臨床試驗的關(guān)鍵風(fēng)險點

受試者滿意度：采用醫(yī)院自制問卷調(diào)查表向兩組受試者發(fā)放滿意度調(diào)查表，問卷共設(shè)隱私保護、醫(yī)療處理、醫(yī)療操作、病房環(huán)境、餐飲情況、工作人員態(tài)度六大問題，每個問題分為非常滿意、滿意、基本滿意、不滿意、非常不滿意5個等級，滿意度＝非常滿意+滿意。

AE發(fā)生率：統(tǒng)計管理前后受試者發(fā)生AE的總例數(shù)，并按等級分為輕、中、重度。計算AE發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗；等級資料行Wilcoxon秩和檢驗。檢驗水準α＝0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組各脫落2例。對照組受試者依從率為96.88%，略高于研究組的93.75%（P＞0.05）。對照組方案偏離率為75.00%，明顯高于研究組的50.00%（P＜0.05）。對照組非常滿意22例，滿意2例，基本滿意6例，不滿意2例，非常不滿意0例；研究組非常滿意29例，滿意2例，基本滿意1例，不滿意0例，非常不滿意0例。研究組受試者滿意度明顯高于對照組（96.88%比75.00%，P＜0.05）。對照組有8例受試者發(fā)生14例次AE，其中1例次為嚴重不良事件（SAE），1例次為中度AE；研究組有5例受試者發(fā)生6例次AE，其中1例次為中度AE；對照組AE發(fā)生率明顯高于研究組（43.75%比18.75%，P＜0.05）。

3 討論

本研究中高變異藥物以福多司坦片BE試驗為例，兩組均涉及空腹及餐后狀態(tài)的受試者，行隨機、開放、單次給藥，2序列、4周期、完全重復(fù)交叉設(shè)計，受試者需服用參比制劑或受試制劑多次，試驗周期長、不可控因素較多。在已有福多司坦BE研究中，Cmax和AUC的個體變異度高（分別約為39.2%和35.3%），故本研究設(shè)置為完全重復(fù)試驗。如預(yù)期幾何平均值比（θ）值為0.90～1.11，把握度為80%，個體變異度為39%，估算出28例可滿足本次BE評估，考慮脫落可能，故納入32例受試者。

有研究認為，Ⅰ期臨床試驗病房護士參與質(zhì)量管理可減少Ⅰ期臨床試驗中護理差錯和AE臨床試驗，提高受試者的依從性及護理質(zhì)量［12］。在Ⅰ期臨床試驗病房管理中實施全過程質(zhì)量控制后可明顯提高受試者依從性及滿意度、降低受試者AE發(fā)生率和護理差錯發(fā)生率［13-14］。本研究中也得到類似結(jié)果。

建立完善的質(zhì)量控制體系及受試者保護體系，有利于提高BE臨床試驗質(zhì)量和保護受試者權(quán)益［15］。為提高HVD的BE評價成功率，必須重視Ⅰ期臨床試驗病房管理，應(yīng)對Ⅰ期臨床試驗病房管理及試驗藥物管理的各個環(huán)節(jié)提出標準化BE研究管理要求，總結(jié)如下：1）提高研究者風(fēng)險意識，做到標準化全流程管理；2）制訂質(zhì)量控制計劃及績效考核制度；3）制訂Ⅰ期臨床試驗的關(guān)鍵風(fēng)險點；4）加強學(xué)習(xí)與培訓(xùn)；5）注意研究者資源優(yōu)化配置，合理安排人員比例，加強團隊建設(shè)；6）加強受試者健康教育及心理護理；7）加強信息系統(tǒng)的應(yīng)用。

本研究中將標準化全流程的質(zhì)量管理方法應(yīng)用于HVD的BE評價管理中，通過提高研究人員的風(fēng)險管理意識和質(zhì)量控制意識，全面梳理了Ⅰ期臨床試驗的關(guān)鍵風(fēng)險點，降低了BE評價過程中的方案偏離率、受試者AE發(fā)生率，并提高了Ⅰ期臨床試驗患者的滿意度。與傳統(tǒng)的Ⅰ期臨床試驗病房管理相比，具有一定優(yōu)勢。本項目由于樣本例數(shù)較少，應(yīng)用標準化全流程的質(zhì)量管理方法后，受試者依從率和脫落率與對照組比較無顯著差異，需在后期更多的HVD的BE評價項目中加以驗證。

綜上所述，將標準化全流程的質(zhì)量管理方法應(yīng)用于Ⅰ期臨床試驗病房HVD的BE評價管理中，可優(yōu)化BE評價的管理流程，提高HVD的BE評價質(zhì)量，并為其提供良好的模板。