小劑量米非司酮對子宮肌瘤患者血液流變學及血管內(nèi)皮生長因子水平的影響*

王淑萍，王小蔓，馮亞妮，盧玉婷

（海南省瓊海市中醫(yī)院婦產(chǎn)科，海南 瓊海571400）

子宮肌瘤是常見于30～50歲女性的子宮肌層良性病變，病因尚不明確，可能與雌激素的長期過度刺激有關。因其多無癥狀或少有癥狀，臨床報道的發(fā)病率遠低于其真實發(fā)病率［1］。對于癥狀較輕、肌瘤體積小、近絕經(jīng)期年齡或不能耐受手術的患者，目前多予藥物治療［2］。米非司酮（MIF）為抗孕激素制劑，可顯著減少肌瘤組織中孕激素受體（PR）數(shù)量，減少子宮動脈血流，可使子宮肌瘤缺氧、變性壞死，從而縮小肌瘤體積［3］。該藥物美價廉、效優(yōu)且不良反應較少，臨床應用廣泛，但劑量的選擇尚無統(tǒng)一標準。藥物劑量與用藥安全性密切相關，同時MIF抑制PR的作用并不隨血藥濃度的升高而增加［4］。本研究中對比分析了小劑量與常規(guī)劑量MIF治療子宮肌瘤的效果。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合第8版《婦產(chǎn)科學》［5］診斷標準；瘤體直徑不超過5 cm；無并發(fā)癥或肌瘤變性；未絕經(jīng)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：心、肝、腎等臟器功能不全；子宮腺肌病或其他婦科疾病；就診前3個月內(nèi)使用過激素類藥物；對本研究擬用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2017年1月至2018年12月收治的子宮肌瘤患者84例，按隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，各42例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1兩組患者一般資料比較（n＝42）

1.2 方法

兩組患者均于月經(jīng)后第3天開始給予米非司酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H10950347，規(guī)格為每片25 mg），研究組患者每次12.5 mg，對照組患者每次25.0 mg，均每晚睡前口服，持續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標

采用Aloka SSD-2000型多功能三維超聲診斷儀檢測患者子宮動脈上行支（AUA）血液流變學指標，包括收縮期峰值速率（Vmax）、血流阻力指數(shù)（RI）、搏動指數(shù)（PI）；采集患者清晨空腹靜脈血8 mL，離心，分離得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體（VEGFR1、VEGFR2）水平，試劑盒均購自武漢中美生物科技有限公司；采用Beckman Access化學發(fā)光儀檢測血清激素［孕激素（P）、雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）］水平；B超測量子宮及肌瘤三維徑線a，b，c，根據(jù)公式：V′＝0.523abc計算子宮及肌瘤體積。記錄治療過程中患者出現(xiàn)的惡心嘔吐、頭暈、乏力、皮疹等不良反應。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

3 討論

隨著當代女性婚育年齡的推遲，癥狀性子宮肌層良性病變?nèi)缱訉m肌瘤發(fā)生率在未婚育女性中呈上升趨勢［6］。子宮肌瘤病因尚未完全明確，因其好發(fā)于生育年齡，青春期前少見，絕經(jīng)后萎縮、消退，顯示其發(fā)生與女性性激素密切相關［7］。

表2兩組患者AUA血液流變學指標比較（±s，n＝42）

表2兩組患者AUA血液流變學指標比較（±s，n＝42）

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表3兩組患者血清VEGF及其受體水平比較（±s，pg／mL，n＝42）

表3兩組患者血清VEGF及其受體水平比較（±s，pg／mL，n＝42）

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表4兩組患者血清性激素水平比較（±s，n＝42）

表4兩組患者血清性激素水平比較（±s，n＝42）

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表5兩組患者子宮及瘤體體積比較（±s，cm3，n＝42）

表5兩組患者子宮及瘤體體積比較（±s，cm3，n＝42）

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表6兩組患者不良反應發(fā)生情況比較［例（%），n＝42］

血管的形成在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉歸過程中起著十分重要的作用。腫瘤血管新生理論認為，實體腫瘤內(nèi)的血管新生刺激因子及血管新生抑制因子間的平衡被打破，導致腫瘤內(nèi)的血管新生處于失控的病理狀態(tài)，促進了實體瘤的生長，子宮肌瘤的生長依賴于子宮動脈血液供應。MIF可通過減少子宮動脈對子宮肌瘤的血液供應，使其發(fā)生營養(yǎng)不良性壞死，有利于縮小子宮肌瘤體積［8］。本研究中，兩組患者治療后AUA血液Vmax均較治療前減慢，RI和PI均較治療前升高，組間比較，差異無統(tǒng)計學意義，顯示MIF可減少子宮肌瘤血供，從而抑制肌瘤生長，且該作用與劑量無關。陳志鵬［9］的研究也發(fā)現(xiàn)，MIF治療后可使子宮動脈血流減少40%，使子宮肌瘤出現(xiàn)缺氧變性、壞死以致肌瘤體積縮小。VEGF是一種有絲分裂素，與VEGFR1和VEGFR2結合后，可促進毛細血管的增殖、遷移及管腔形成，在腫瘤組織新生血管形成、生長和轉移中發(fā)揮重要作用［10］。本研究中，兩組患者治療后血清VEGF，VEGFR1，VEGFR2水平均較治療前降低，組間比較，差異無統(tǒng)計學意義，顯示MIF可通過抑制子宮肌瘤患者血清VEGF及其受體的表達發(fā)揮抑制肌瘤作用，且抑制程度與MIF使用劑量無關。SANT′ANNA等［11］的研究亦獲得了類似結果。

同時，子宮肌瘤中雌激素受體（ER）、PR水平明顯高于正常的肌組織，是肌瘤發(fā)生的重要因素之一［12］。相關研究表明，P可促進子宮平滑肌細胞的克隆增殖活動，刺激肌瘤的生長［13］。MIF為抗孕激素制劑，其與孕酮受體的結合力是孕酮的5倍，可競爭性抑制PR，并使已形成的黃體發(fā)生溶解，從而抑制雌、孕激素作用，破壞下丘腦-垂體-卵巢軸，降低血清P，E2，LH，F(xiàn)SH水平，有助于抑制子宮肌瘤生長［14］。本研究中，兩組患者治療后血清P，E2，LH，F(xiàn)SH水平均較治療前降低，子宮及瘤體體積均較治療前縮小，組間比較，差異無統(tǒng)計學意義，研究組不良反應發(fā)生率低于對照組，顯示小劑量MIF治療子宮肌瘤的療效與常規(guī)劑量MIF相當，且前者不良反應發(fā)生率更低。PATEL等［15］的研究亦顯示，小劑量MIF與常規(guī)劑量MIF同樣具備控制腫瘤、平衡激素的特點，且前者更具安全性，與本研究結果基本一致。

綜上所述，MIF可通過減少子宮肌瘤血供，抑制血清VEGF及其受體的表達，抑制雌、孕激素等作用，縮小子宮及瘤體體積，小劑量（12.5 mg／d）與常規(guī)劑量（25.0 mg／d）作用相當，但前者不良反應發(fā)生率更低。