替格瑞洛聯(lián)合利伐沙班治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征臨床研究*

劉宏穎，李 臻

（河北省遵化市人民醫(yī)院，河北 唐山064200）

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）是由于冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定的粥樣斑塊破裂或糜爛引起血栓造成的疾病［1］，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)作性胸骨后悶痛、緊縮壓迫感、灼燒感等。目前臨床主要應(yīng)用溶栓藥物、β受體阻斷劑、硝酸酯類藥物等常規(guī)治療，但療效欠佳［2］。利伐沙班屬口服抗凝藥物，具有高選擇性，能可逆地抑制凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)化過(guò)程中所需Ⅹa因子的酶活性，廣泛應(yīng)用于預(yù)防血栓形成；替格瑞洛屬腺苷二磷酸（ADP）受體拮抗劑，能可逆地與血小板P2Y12ADP受體作用，減弱血小板活性，抑制血小板聚集［3-4］。本研究中探討了替格瑞洛聯(lián)合利伐沙班治療ACS的臨床療效及對(duì)患者血小板活化相關(guān)因子水平的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；能配合本方案治療，臨床資料完整。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：聽(tīng)力、視覺(jué)、意識(shí)或精神障礙；對(duì)本研究擬用藥物過(guò)敏；腫瘤，循環(huán)系統(tǒng)疾病，腎功能不全。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2017年1月至2019年1月收治的ACS患者130例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各65例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1兩組患者一般資料比較（n＝65）

1.2 方法

兩組患者均予臥床休息、吸氧、抗血小板聚集，口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類藥物、β受體阻斷劑等常規(guī)治療。研究組患者口服替格瑞洛片（AstraZeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171077，規(guī)格為每片90 mg），每次1片，每日2次；口服利伐沙班片（Bayer AG，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20181081，規(guī)格為每片10 mg），每次1片，每日1次。兩組均持續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

血清炎性因子：抽取患者空腹靜脈血，離心分離得血清（或血漿，下同），采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)白細(xì)胞介素17（IL-17）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和可溶性細(xì)胞黏附分子-1（sICAM-1）水平。

血小板活化相關(guān)因子：采用FACS Calibur流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者血小板膜糖蛋白GPⅡb／Ⅲa和P-選擇素（P-selectin）；采用酶標(biāo)法檢測(cè)血漿血管性血友病因子（vWF）；采用放射免疫法檢測(cè)血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）。

心功能指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者的血漿B型腦鈉肽（BNP）水平；采用超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESd）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

療效判定：顯效，臨床癥狀完全消失，心電圖參數(shù)恢復(fù)正常；有效，臨床癥狀顯著緩解，心電圖顯示下降的ST段回升超過(guò)0.05 mV，T波由平坦變?yōu)橹绷⒒蛟谥饕獙?dǎo)聯(lián)上倒置的T波變淺幅度超過(guò)25%，但均未達(dá)正常值；無(wú)效，臨床癥狀和心電圖監(jiān)測(cè)參數(shù)無(wú)變化（或惡化）。總有效＝顯效+有效。

安全性：記錄患者頭痛、頭暈、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表5。對(duì)照組發(fā)生頭痛、頭暈、胃腸道反應(yīng)各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.62%；研究組出現(xiàn)頭痛、頭暈各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.08%。兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

ACS為常見(jiàn)嚴(yán)重的心血管疾病，常表現(xiàn)為發(fā)作性胸痛、胸悶等癥狀，可導(dǎo)致心律失常、心力衰竭，甚至猝死［6-7］。該病的治療重點(diǎn)是盡快恢復(fù)和改善罪犯血管的有效血流灌注，挽救缺血和瀕死心肌，同時(shí)對(duì)不穩(wěn)定斑塊進(jìn)行干預(yù)，使其趨于穩(wěn)定，甚至消退［8］。臨床以往常用臥床休息、吸氧、抗血小板聚集，口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類藥物、β受體阻斷劑等常規(guī)方式進(jìn)行治療，但效果欠佳［9］。有研究報(bào)道，替格瑞洛、利伐沙班等藥物治療ACS效果較好［10］。同時(shí)，大量研究表明，血小板活化功能異常在急性ACS發(fā)展的各個(gè)階段具有較大影響［11-12］。

表2兩組患者臨床療效比較［例（%），n＝65］

表3兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，n＝65）

表3兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，n＝65）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4、表5同。

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表4兩組患者血小板活化相關(guān)因子水平比較（±s，n＝65）

表4兩組患者血小板活化相關(guān)因子水平比較（±s，n＝65）

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表5兩組患者心功能指標(biāo)比較（±s，n＝65）

表5兩組患者心功能指標(biāo)比較（±s，n＝65）

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本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率顯著高于對(duì)照組。究其原因，替格瑞洛能抑制血小板聚集，抑制粥樣硬化斑塊發(fā)展，減輕炎性反應(yīng)；利伐沙班通過(guò)抑制因子Ⅹa，可中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。故加用替格瑞洛聯(lián)合利伐沙班能顯著提高療效。

炎性病變?cè)贏CS發(fā)展過(guò)程中扮演著重要角色。hs-CRP水平可反映冠狀動(dòng)脈病變及炎性反應(yīng)程度；IL-17能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展；MMP-9屬由炎性細(xì)胞與心肌細(xì)胞生成的蛋白酶，是不穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈斑塊形成的重要因素；sICAM-1能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊由穩(wěn)定狀態(tài)向不穩(wěn)定狀態(tài)轉(zhuǎn)化［13］。替格瑞洛可減輕炎性反應(yīng)，利伐沙班能抑制血栓形成，故研究組患者的上述指標(biāo)水平顯著低于對(duì)照組。

替格瑞洛能抑制血小板聚集，抑制粥樣硬化斑塊發(fā)展；利伐沙班可抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成，保護(hù)了心肌功能［14］。本研究中發(fā)現(xiàn)，研究組患者的BNP，LVESd，LVEDd水平均顯著低于對(duì)照組患者，LVEF顯著高于對(duì)照組患者。

血小板膜糖蛋白GPⅡb／Ⅲa、P-selectin與血栓形成密切相關(guān)；vWF能活化血小板，促使血小板粘附于內(nèi)皮，誘導(dǎo)血小板凝集；AngⅡ與動(dòng)脈粥樣硬化形成相關(guān)，能舒張血管，促進(jìn)單核細(xì)胞集聚與活化，損傷血管內(nèi)皮［15］。替格瑞洛能抑制血小板聚集，利伐沙班抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成，從而降低血小板活化相關(guān)因子水平。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的GPⅡb／Ⅲa，P-selectin，vWF，AngⅡ水平均顯著低于對(duì)照組。同時(shí)，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。

綜上所述，替格瑞洛聯(lián)合利伐沙班治療ACS，能明顯降低血清炎性因子和血小板活化相關(guān)因子水平，改善心功能。